一种包括离子型药物与离子型聚合物的生物粘附性药物组合物，其中所述聚合物被充分离子化以提供与药物间的结合，使得该组合物在较长时间内以受控的方式释放药物，并且其中该组合物不需要供给药用的乳剂系统。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种部分依赖离子相互作用控制和促进治疗药物释放的药物组合物传递系统。此外，本专利技术涉及不含油相的控释给药系统，该系统含有离子药物和离子聚合物。本专利技术还涉及利用新组合物治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法。而且，本专利技术还涉及一种治疗或预防由于子宫节律异常导致的骨盆疼痛的药物组合物，以及一种治疗或预防此类疼痛的方法。该药物组合物和治疗方法部分集中于药物的局部用药，使药物在局部组织吸收从而防止或治疗引起疼痛或不适的异常或不良肌肉痉挛，而不是治标不治本地缓解甚至掩盖疼痛。本专利技术还涉及一种药物制剂用于治疗或改善与子宫节律异常有关的不孕症，以及一种治疗或改善此类不孕症的方法。
技术介绍
本文中药物的“缓释”表示药物不是速释，而是在一段时间内持续被释放的药物制剂，例如6或24或72小时缓释。“控释”则是不同的问题。药物可以在72小时内持续释放，但是小时与小时之间的释放速率差别是随机的，例如，600％或更多。这类制剂可以说是持续的，但并不是控释(除非药物的释放并不是随机的，而是设计以特定方式进行)。使用乳剂给药系统可以达到的这个目的，是不仅可以持续该效应，而且控制它，以提供以受控方式的释放速率，通常是稳速释放，但任选在该释放速率经历时间内的预定的、有目的的改变。结果即持续的控释。在已有的制剂当中，使用聚卡波非和类似的聚合物利用乳剂系统以控制药物释放从而产生持续的药效。对于硫酸特布他林和黄体酮，通过使用乳剂系统，以达到持久的控释目的。我们曾经证明受控的表观0级释放，即对于此类制剂单位时间内药物的释放量是恒定的。然而，所有的先有的组合物都包括乳化剂系统的油相。过去我们曾使用油相制备该类制剂的实例，包括特布他林，处方公布于美国专利(编号6,126,959)和申请号为09/510,527和09/877,218的美国专利申请中；黄体酮或孕激素制剂，公布于美国专利(编号5,543,150；5,985,861；6,054,447；6,126,959；和6,306,914)和申请号为09/510,527；09/833,259和09/877,218的美国专利申请中。下面给出含有油相和水相的这些制剂的特定实例。黄体酮处方如下卡波普(carbomer)974P 1.00％NOVEONAA1(聚卡波非) 2.00％甘油 12.90％Vestran(液体石蜡) 4.20％Myverol1.00％山梨酸 0.08％黄体酮 8.00％水 70.82％特布他林处方如下硫酸特布他林 0.40％卡波普974P 3.00％聚卡波非 2.00％甘油 12.90％液体石蜡 4.20％多糖甘油酯(Labrafil) 1.00％对羟基苯甲酸甲酯 0.18％山梨酸 0.08％水 76.24％其它公布了含有使用油、水两相的治疗药物的聚卡波非制剂的专利和申请包括美国专利，编号4,615,697；4,795,436；4,983,392；5,225,196；5,474,768；5,667,492；5,968,500；6,248,358；专利申请09/593,603；09/596,073；09/748,753；10/089,796和10/278,910。美国专利申请09/877,218公开了几个不含油相的特布他林处方。在这项申请中，特布他林被制备成湿颗粒，之后进行干燥。在颗粒干燥后才混合入聚合物。因此，该特布他林制剂未水合，并形成如在本专利技术中的药物和所述聚合物的络合物。因此，这些特布他林制剂通过与本专利技术不同的机制提供所述治疗成分的持续的控释。过去为了达到一些其他目的，曾使用聚丙烯酸聚合物制备不溶性的络合物。例如，编号为3,427,379的美国专利公布了盐酸右美沙芬可以通过与聚丙烯酸聚合物，特别是与卡波姆934P络合，掩盖其苦味，其依据是不溶的药物没有味道。这种情况下，络合物制备成无味的药剂，例如悬浮剂，然后吞服。服用后，到达胃的酸性环境中，丙烯酸聚合物就被重新质子化，使所述的右美沙芬可以游离出来并被立刻吸收。该项专利技术旨在掩盖右美沙芬的苦味，而没有缓释或是控释其的目的。黄体酮可以部分地溶解于(大多数)悬浮剂中的油相和水相，产生控释系统。在这个实例当中，黄体酮溶解于亲脂部分并被悬浮在凝胶中，因此生成长效药物贮库。少量的黄体酮也溶解在水相中。阴道给药时，也像其它给药系统一样，只有溶解于水相当中的药物才能扩散入子宫或吸收入血。因此，举例来说，由于黄体酮凝胶中的黄体酮可以很快溶解于水相，因此它的吸收不依赖于局部足够的水化。尤其是，由于采用油型基质黄体酮产品和其它非水合的制剂，黄体酮凝胶的黄体酮的吸收不依赖于阴道的大量分泌。在乳剂系统中，油相和水相处于动态平衡状态。例如，当黄体酮从水相扩散进入组织或血液中时，油相或悬浮剂贮库中的黄体酮即会进入水相中进行补充，因此可以保证黄体酮的恒定控释。黄体酮凝胶中基于聚卡波非的生物粘附传递系统可以确保黄体酮的持续释放。见附图说明图1A。在这些制剂中，是乳剂而不是聚卡波非提供药物的控制释放。有限成功治疗骨盆疼痛的药物组合物已制成数个。骨盆疼痛可能会间断性或反复发作，或者可能因为严重疼痛会持续疼痛或加重，但它经常是与子宫节律异常-不正常、不规律或紊乱的子宫收缩相关。骨盆疼痛经常发生在女性来潮时，如月经疼痛或痛经。患有痛经有关的慢性骨盆疼痛的女性每个月通常要有一天卧床，也可能因为严重疼痛会每个月另一天减少活动。骨盆感染以及尿道或肠道疾病也可以引发骨盆疼痛。不孕症也可能由于子宫节律异常引起，包括痛经。例如见美国专利申请10/089,796。子宫节律异常可能影响精子的快速运动，从而影响怀孕。女性生殖道(子宫和输卵管)的收缩性目前来看是确保精子从子宫颈向输卵管远端快速运动的主要原因，受精发生在输卵管远端。不正常的子宫收缩会阻碍这种正常的运动机制。处于生育年龄中的妇女常见有慢性骨盆疼痛。它可以引起劳动能力丧失和痛苦，增加在健康服务方面的支出。总的来说，女人一生中有5％的几率患上慢性骨盆疼痛。对于曾患有骨盆感染疾病的人这一风险可能增加4倍到约20％。美国最近的流行病学数据表明在生育年龄的女性14.7％患有慢性骨盆疼痛。这些患者中15％无法正常工作，45％工作能力下降。在美国咨询内容关于骨盆疼痛门诊病人占总人数的10％，40％的腹腔镜检查是关于骨盆疼痛。慢性骨盆疼痛的发病机理目前还不明确。一般进行腹腔镜检查可以发现轻到中度子宫内膜异位，或未找到引起疼痛的明显原因。关于引起慢性骨盆疼痛的原因有几种解释，包括未被发现的肠道过敏性综合征、血管假说，认为患病的妇女的骨盆血管膨胀，血流量明显降低，和患慢性骨盆疼痛的妇女在脊髓和脑中处理刺激的变化。由于该病的发病机制还不很明确，针对其的治疗往往不尽如人意，症状减轻有限。目前，治疗方法主要包括使用药物的对症治疗、手术或可能的精神疗法和心理治疗。尽管骨盆疼痛已经是很常见的慢性疼痛综合征，但对慢性骨盆疼痛的药理学治疗知之甚少。已经采用了几种不同药理学分类的药物来减轻病人的疼痛和不适感，但不能治疗或预防潜在原因。这些药物包括非甾体抗炎药，抗惊厥药，局麻药以及阿片类药物。对于发病原因——子宫节律异常收缩——的实际的治疗和预防以治疗或预防慢性骨盆疼痛的研究很少。痛经是通常与月经周本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：H·L·莱文，W·J·博罗格纳，
申请(专利权)人：哥伦比亚实验室百慕大群岛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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