【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗自身免疫性脑炎(也称为aie或ae)或降低其复发风险的药物或药物组合物，其包含抗il-6受体抗体或其抗原结合片段，所述自身免疫性脑炎包括但不限于抗n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)脑炎和抗富亮氨酸胶质瘤失活1(lgi1)脑炎。本专利技术还涉及通过向有需要的受试者施用抗il-6受体抗体或其抗原结合片段治疗所述自身免疫性脑炎(aie)或降低其复发风险的方法，所述自身免疫性脑炎包括但不限于抗n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)脑炎和抗富亮氨酸胶质瘤失活1(lgi1)脑炎。
技术介绍
1、急性脑炎是一种罕见且使人衰弱的神经系统疾病，可发生在各个年龄段的患者中，表现为因脑部炎症而导致的快速进展性脑病[npl 1]。自身免疫性脑炎(aie)包括与可识别的病因驱动因素(通常是肿瘤)相关的疾病，以及被视为特发性的疾病。副肿瘤免疫介导的脑炎综合征可能与针对细胞内神经元蛋白(肿瘤神经元蛋白，如抗hu)的抗体有关。这些疾病的致病意义尚不明确，并且往往表示对免疫疗法反应不佳的综合征。
2、针对被认为是直接致病的神经元细胞表面和突触蛋白的抗体的鉴定，无论是否发现相关肿瘤，都可以描述出总体上对免疫疗法反应更好的群体。在这些aie亚型中，nmdar和lgi1介导的脑炎是两种最常见[npl 2]且表征最好的综合征。
3、nmdar脑炎是一种免疫介导的疾病，其特征是复杂的神经精神综合征，包括认知障碍和癫痫发作，以及存在针对nmdar的glun1亚基的脑脊液(csf)抗体。使用小鼠模型，这些抗体被证明交联nm
4、lgi1脑炎是一种免疫介导的疾病，大多数患者表现为边缘叶脑炎，其特征是亚急性记忆和行为障碍，常伴有癫痫发作。它与针对lgi1蛋白的抗体相关。lgi1脑炎在中老年男性(50岁以上)中更为常见[npl 8]。大多数lgi1蛋白在海马体和更广泛的内侧颞叶中表达，并从那里分泌到突触空间中。lgi1是连接突触前电压门控k+通道(vgkc)和突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(ampar)的抑制通路的一部分[npl 9和npl 10]。lgi1脑炎的估计流行率为每百万人口7人[npl 11]，估计发病率为每1百万人0.83人[npl 12]。
5、目前尚无针对nmdar或lgi1脑炎的获批疗法。nmdar和lgi1脑炎的治疗方法最初涉及一线疗法(例如类固醇、静脉注射免疫球蛋白[ivig]或血浆置换)，如自身免疫性脑炎联盟临床医生网络(autoimmune encephalitis alliance clinicians network)最近进行的一项调查[npl 13]中详细说明的那样。最常用的是高剂量类固醇，但两种最常见疾病的一线治疗分布非常相似，如下所示。
6、两种疾病的升级原则、二线疗法的使用以及所使用的具体二线疗法相似，尽管类固醇反应在lgi1脑炎[npl 14]中更常见，并且长期使用类固醇在这种疾病中更常用。
7、尽管大多数患有细胞表面抗体阳性疾病的患者通过目前使用的治疗方案可以达到稳定的病情，但迄今为止尚未报道过针对该人群的前瞻性随机试验，并且所有治疗方法都是基于轶事证据。当前的aie治疗模式存在一些局限性，突显出对具有快速且证明长期疗效和安全性效果的治疗仍存在尚未满足的关键需求。例如，并非所有患者都对这些药物有反应，并且仍然存在一些缺陷，包括认知缺陷、癫痫发作缓解不足、对高剂量皮质类固醇的依赖以及需要持久、起效更快的药物。迫切需要在aie中的前瞻性生成证据来指导治疗选择，以解决这种罕见神经系统疾病的急性和长期影响。
8、像托珠单抗这样的人源化抗体是第一代抗体药物。通过改进第一代抗体药物，正在开发具有改进的疗效、便利性和成本效益的第二代抗体药物[ptl 2和ptl3]。第二代抗体药物中的萨特利珠单抗(sa237)是一种新型抗il-6受体抗体，其应用了增强抗原结合能力、药代动力学和稳定性以及降低免疫原性风险等的改进技术[ptl 3和ptl 4]。
9、萨特利珠单抗是一种人源化抗il-6受体单克隆抗体，具有ph依赖性抗原结合。它特异性靶向人il-6受体(il-6r)，通过抑制il-6与膜结合的il-6r和可溶性il-6r的结合来抑制il-6信号传导。萨特利珠单抗是通过修改托珠单抗的氨基酸序列来构建的，以延长其血浆半衰期。与托珠单抗相比，萨特利珠单抗还显示出降低的抗体分子等电点以及与fcrn的更强的结合。此外，与托珠单抗相比，其fc区已被修饰，以最大限度地减少抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒效应子活性。
10、与本申请的专利技术有关的现有技术文献信息如下所示。
11、萨特利珠单抗已被证明具有疗效和安全性，适用于治疗另一种自身抗体介导的疾病(即nmosd)，作为单一疗法或作为免疫抑制疗法(ist；即口服皮质类固醇[ocs]、硫唑嘌呤或霉酚酸酯)的辅助疗法。nmosd iii期研究的双盲期共包括178名参与者。在178名参与者中，104名参与者每4周(q4w接受一次120mg剂量的萨特利珠单抗皮下治疗，74名参与者接受安慰剂治疗。总体而言，nmosd患者对萨特利珠单抗单一疗法或与ist联合治疗的耐受性良好。
12、目前所有可用的aie治疗方案(包括高剂量皮质类固醇和环磷酰胺)都存在很大的潜在安全风险。没有随机对照试验的证据支持治疗决策。此外，并非所有患者都对目前使用的药物有反应，并且仍然存在一些缺陷，包括认知缺陷、癫痫发作缓解不足、对高剂量皮质类固醇的依赖以及需要持久、起效更快的药物。
13、引文列表
14、专利文献
15、[ptl 1]us2012/0039840
16、[ptl 2]wo2009/041621
17、[ptl 3]wo2010/035769
18、[ptl 4]wo2016/136933
19、非专利文献
20、[npl 1]venkatesan a,tunkel ar,bloch kc,et al.,clin infect dis2013；57:1114-28
21、[npl 2]leypoldt f,wandinger k-p,bien c,et al.,eur neurol rev2013；8:31-7
22、[npl 3]hughes eg,peng x,gleichman aj,et al.,j neurosci2010；30:5866-75
23、[npl 4]mikasova l,de rossi 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗受试者的自身免疫性脑炎(AIE)的药物，其包含萨特利珠单抗。
2.权利要求1所述的药物，其用于延迟自身免疫性脑炎的复发、降低其复发的频率、降低其复发的严重程度、或降低其复发的风险。
3.权利要求1或2所述的药物，其中所述自身免疫性脑炎为抗N甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎或抗富亮氨酸胶质瘤失活1(LGI1)脑炎。
4.权利要求1-3中任一项所述的药物，其中所述药物皮下施用至受试者。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物，其中所述药物向受试者提供60mg、120mg、180mg或240mg剂量单位的萨特利珠单抗。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将60mg的萨特利珠单抗施用于体重小于40kg的受试者。
7.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将120mg的萨特利珠单抗施用于体重小于40kg的受试者。
8.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将120mg的萨特利珠单抗施用于体重40
9.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将180mg的萨特利珠单抗施用于体重40至100kg的受试者。
10.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将180mg的萨特利珠单抗施用于体重大于100kg的受试者。
11.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将240mg的萨特利珠单抗施用于体重大于100kg的受试者。
12.权利要求1-11中任一项所述的药物，其中所述药物每两周一次(Q2W)，共三次，此后每四周一次(Q4W)施用于受试者。
13.权利要求1-12中任一项所述的药物，其中，所述药物与免疫抑制疗法(IST)联合使用。
14.权利要求13所述的药物，其中所述IST是使用以下的疗法：(i)选自由硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(MMF)和静脉(IV)环磷酰胺组成的组的免疫抑制剂；(ii)口服皮质类固醇(OCS)；或(iii)(i)和(ii)的组合。
15.权利要求14所述的药物，其中所述免疫抑制剂包括泼尼松、泼尼松龙或其等效物。
16.权利要求5所述的药物，其是通过皮下施用装置施用的。
17.权利要求16所述的药物，其中所述皮下施用装置是任选地包括针头安全装置(PFS-NSD)的预填充注射器(PFS)，或自动注射器(AI)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗受试者的自身免疫性脑炎(aie)的药物，其包含萨特利珠单抗。
2.权利要求1所述的药物，其用于延迟自身免疫性脑炎的复发、降低其复发的频率、降低其复发的严重程度、或降低其复发的风险。
3.权利要求1或2所述的药物，其中所述自身免疫性脑炎为抗n甲基-d天冬氨酸受体(nmdar)脑炎或抗富亮氨酸胶质瘤失活1(lgi1)脑炎。
4.权利要求1-3中任一项所述的药物，其中所述药物皮下施用至受试者。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物，其中所述药物向受试者提供60mg、120mg、180mg或240mg剂量单位的萨特利珠单抗。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将60mg的萨特利珠单抗施用于体重小于40kg的受试者。
7.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将120mg的萨特利珠单抗施用于体重小于40kg的受试者。
8.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将120mg的萨特利珠单抗施用于体重40至100kg的受试者。
9.权利要求1-5中任一项所述的药物，其中所述药物的使用方式为，每次施用将180mg的萨特利珠单抗施...
【专利技术属性】
技术研发人员：小泽孝俊，井田广显，伊藤创，吉田俊介，吉莉安·史密斯，希恩·蓝侬克莱姆斯，盖勒·克兰杰史密特，汉斯克里斯蒂安·冯比丁根，汉娜·席柏包曼，詹姆士·奥弗雷尔，莎蜜菈·拉詹，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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