【技术实现步骤摘要】
经由efs-web以电子方式提交的序列表的参考随着本申请一起提交的呈ascii文本文件的以电子方式提交的序列表(名称：4521.001pc02_seqlisting_st25.txt；大小：100,565字节；和创建日期：2020年1月17日)的内容以引用的方式整体并入本文中。
技术介绍
1、白介素-7(il-7)为细胞因子的共有γ链(γc)家族的成员，所述细胞因子还包括il-2、il-4、il-9、il-15和il-21。nguyen v.等人，jimmunolres 2017：4807853(2017)。类似于其他成员，il-7经由由其独特α-受体、il-7rα(cd127)和共有γ受体形成的三元复合物发送信号。carrette，f.等人，semin immunol 24(3)：209-17(2012)。此相互作用刺激janus激酶(jak)和信号转导与转录活化因子(stat)蛋白，以及随后磷酸肌醇3-激酶(pi3k)/akt或src路径的活化，以促进靶基因转录。il-7rα也由胸腺基质源性淋巴细胞生成素(tslp)用作含有第二受体链tslpr的复合物的一部分。durum，s.k.，blood 124(1)：4-5(2014)。
2、il-7在正常免疫系统的发育中起关键作用，这是因为其为胸腺发育外周维持和淋巴细胞的存活所必需的。maraskovsky，e.等人，jimmunol157(12)：5315-5323(1996)。胸腺t细胞前体需要il-7以用于增殖、分化和存活。在外周中，il-7通过增强原生和记忆t细
3、il-7为一种组织源性细胞因子，并且主要由各种组织中的基质和上皮细胞产生。例如，在小肠和大肠中，il-7由肠杯状上皮细胞产生，并且在动物模型中已描述为是持久性慢性结肠炎所必需的。tomita，t.等人，jimmunol180(1)：383-390(2008)。还已显示il-7干扰调节性t细胞(treg)的免疫抑制能力。heninger，a.k.等人，j immunol189(12)：5649-5658(2012)。因此，可调节体内il-7的活性并因此降低病原性t细胞的存活/功能和/或增加调节性t细胞的诱导的剂，为治疗炎性疾病(诸如炎性肠病)特别需要的。
技术实现思路
1、本文提供一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类il-7受体的α链特异性结合(“抗il-7r抗体”)，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，其中所述抗体
2、(a)能够以约5nm或更小(例如，小于约3nm)的ec50，与全血中的t细胞(cd4+cd45ra+、cd4+cd45ra-、cd8+cd45ra+和/或cd8+cd45ra-)结合；
3、(b)不能与全血中的非t细胞结合；
4、(c)不能有效地阻断胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)介导的单核细胞活化；
5、(d)在与所述il-7受体结合后，不激动il-7受体信号传导，例如最低的pstat5活化；或
6、(e)其任何组合。
7、在一些实施方案中，抗il-7r抗体(例如，本文所公开)的重链cdr3包含seq id no：15中所阐述的氨基酸序列(deysrgyyvldv)。
8、在一些实施方案中，本专利技术的抗il-7r抗体具有选自由以下组成的组的一个或多个特性：
9、(a)能够与人类和食蟹猴il-7受体(il-7r)的α链选择性地结合；
10、(b)能够与可溶且膜结合的il-7r的α链结合；
11、(c)当向有需要的受试者施用时，能够阻断病原性t细胞的扩增和/或存活；
12、(d)当向有需要的受试者施用时，能够恢复t调节性细胞(treg)功能和/或促进treg存活；
13、(e)能够比ctla4-ig维持更长的无药物缓解；
14、(f)能够在有需要的受试者的肠组织内阻断例如由病原性t细胞诱导的炎症和粘膜损伤；
15、(g)能够在有需要的受试者中降低肠系膜淋巴结(mln)和/或固有层(lp)中的t效应细胞的频率；
16、(h)能够降低或抑制t细胞(例如，cd4+cd45ra+)中的il-7介导的pstat活化；
17、(i)能够阻断产生il-17和/或ifn-γ的细胞的扩增；
18、(j)能够治疗患有炎性疾病(例如，炎性肠病)的受试者；和
19、(k)其任何组合。
20、在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含重链cdr1，其中所述重链cdr1包含seq idno：13中所阐述的氨基酸序列(dhamh)。在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含重链cdr2，其中所述重链cdr2包含seq id no：14中所阐述的氨基酸序列(giswnsrgigyadsvkg)。在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含轻链cdr1，其中所述轻链cdr1包含seq id no：16中所阐述的氨基酸序列(rasqgissala)。在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含轻链cdr2，其中所述轻链cdr2包含seq id no：17中所阐述的氨基酸序列(dassles)。在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含轻链cdr3，其中所述轻链cdr3包含seq id no：18中所阐述的氨基酸序列(qqfnsyplwit)。
21、在一些实施方案中，抗il-7r抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含与seq id no：19中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，vl包含与seq id no：20中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
22、在一些实施方案中，本文所公开的抗il-7r抗体在选自由以下组成的组的表位处，与人类il-7受体的α链特异性结合：24sqlevngsqhsltcaf39(seq id no：8)；73fietkkflligksnic88(seq id no：9)；89vkvgeksltckkidltt105(seq id no：10)；136qkkyvkvlmhdvay149(seq id no：11)；181yeikvrsipdhyfkgf196(seq id no：12)；及其组合。在某些实施方案中，抗il-7r抗体在包含选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基的表位处，与人类il-7受体的α链特异性结合：h33、e75、f79、i82、k84、m144、r186、h191、y192及其组合。
23、在一些实施方案中，本专利技术的抗il-7r抗体选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类IL-7受体的α链特异性结合(“抗IL-7R抗体”)，其包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述抗体
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述重链CDR3包含SEQ ID NO：15中所阐述的氨基酸序列(DEYSRGYYVLDV)。
3.如权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体具有选自由以下组成的组的一个或多个特性：
4.如权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO：13中所阐述的氨基酸序列(DHAMH)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述重链CDR 2包含SEQ ID NO：14中所阐述的氨基酸序列(GISWNSRGIGYADSVKG)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR1包含SEQ ID NO：16中所阐述的氨基酸序列(RASQGISSALA)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR2包含SEQ ID NO：17中所阐述的氨基酸
8.如权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述轻链CDR3包含SEQ ID NO：18中所阐述的氨基酸序列(QQFNSYPLWIT)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的抗体，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含与SEQ ID NO：19中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
10.如权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述VL包含与SEQ ID NO：20中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
11.如权利要求1至10中任一项所述的抗体，其在选自由以下组成的组的表位处，与所述人类IL-7受体的α链特异性结合：24SQLEVNGSQHSLTCAF39(SEQ ID NO：8)；73FIETKKFLLIGKSNIC88(SEQ ID NO：9)；89VKVGEKSLTCKKIDLTT105(SEQ ID NO：10)；136QKKYVKVLMHDVAY149(SEQ ID NO：11)；181YEIKVRSIPDHYFKGF196(SEQ ID NO：12)；及其组合。
12.如权利要求1至11中任一项所述的抗体，其在包含选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基的表位处，与所述人类IL-7受体的α链特异性结合：H33、E75、F79、182、K84、M144、R186、H191、Y192及其组合。
13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下组成的组：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其变体。
14.如权利要求13所述的抗体，其中所述抗体为IgG1抗体。
15.如权利要求14所述的抗体，其包含无效应IgG1 Fc。
16.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类IL-7受体的α链特异性结合(“抗IL-7R抗体”)，其包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO：21中所阐述的氨基酸序列并且其中所述轻链包含SEQ ID NO：22中所阐述的氨基酸序列。
17.如权利要求1至16中任一项所述的抗体，其以小于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM或1nM(例如，1.3nM)的KD与所述人类IL-7受体的α链结合，如通过表面等离子体共振所测量。
18.如权利要求1至17中任一项所述的抗体，其以小于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM或1nM(例如，1.7nM)的KD与所述食蟹猴IL-7受体的α链结合，如通过表面等离子体共振所测量。
19.如权利要求17或18所述的抗体，其中与所述人类IL-7受体的α链或所述食蟹猴IL-7受体的α链的结合为pH依赖性。
20.如权利要求19所述的抗体，其在pH 7.4下以约1.3nM的KD并在pH 6下以约5.3nM的KD与所述人类IL-7受体的α链结合。
21.如权利要求19或20所述的抗体，其在pH 7.4下以约1.7nM的KD并在pH 6下以约7.0nM的KD与所述食蟹猴IL-7受体的α链结合。
22.一种分离的抗体或其抗原结合部分，...
【技术特征摘要】
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类il-7受体的α链特异性结合(“抗il-7r抗体”)，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，其中所述抗体
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述重链cdr3包含seq id no：15中所阐述的氨基酸序列(deysrgyyvldv)。
3.如权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体具有选自由以下组成的组的一个或多个特性：
4.如权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述重链cdr1包含seq id no：13中所阐述的氨基酸序列(dhamh)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述重链cdr 2包含seq id no：14中所阐述的氨基酸序列(giswnsrgigyadsvkg)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链cdr1包含seq id no：16中所阐述的氨基酸序列(rasqgissala)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述轻链cdr2包含seq id no：17中所阐述的氨基酸序列(dassles)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述轻链cdr3包含seq id no：18中所阐述的氨基酸序列(qqfnsyplwit)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的抗体，其包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含与seq id no：19中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
10.如权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述vl包含与seq id no：20中所阐述的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
11.如权利要求1至10中任一项所述的抗体，其在选自由以下组成的组的表位处，与所述人类il-7受体的α链特异性结合：24sqlevngsqhsltcaf39(seq id no：8)；73fietkkflligksnic88(seq id no：9)；89vkvgeksltckkidltt105(seq id no：10)；136qkkyvkvlmhdvay149(seq id no：11)；181yeikvrsipdhyfkgf196(seq id no：12)；及其组合。
12.如权利要求1至11中任一项所述的抗体，其在包含选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基的表位处，与所述人类il-7受体的α链特异性结合：h33、e75、f79、182、k84、m144、r186、h191、y192及其组合。
13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由以下组成的组：igg1、igg2、igg3、igg4及其变体。
14.如权利要求13所述的抗体，其中所述抗体为igg1抗体。
15.如权利要求14所述的抗体，其包含无效应igg1 fc。
16.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类il-7受体的α链特异性结合(“抗il-7r抗体”)，其包含重链和轻链，其中所述重链包含seq id no：21中所阐述的氨基酸序列并且其中所述轻链包含seq id no：22中所阐述的氨基酸序列。
17.如权利要求1至16中任一项所述的抗体，其以小于10nm、9nm、8nm、7nm、6nm、5nm、4nm、3nm、2nm或1nm(例如，1.3nm)的kd与所述人类il-7受体的α链结合，如通过表面等离子体共振所测量。
18.如权利要求1至17中任一项所述的抗体，其以小于10nm、9nm、8nm、7nm、6nm、5nm、4nm、3nm、2nm或1nm(例如，1.7nm)的kd与所述食蟹猴il-7受体的α链结合，如通过表面等离子体共振所测量。
19.如权利要求17或18所述的抗体，其中与所述人类il-7受体的α链或所述食蟹猴il-7受体的α链的结合为ph依赖性。
20.如权利要求19所述的抗体，其在ph 7.4下以约1.3nm的kd并在ph 6下以约5.3nm的kd与所述人类il-7受体的α链结合。
21.如权利要求19或20所述的抗体，其在ph 7.4下以约1.7nm的kd并在ph 6下以约7.0nm的kd与所述食蟹猴il-7受体的α链结合。
22.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其与人类il-7受体的α链特异性结合(“抗il-7r抗体”)，其包含重链(hc)cdr1、cdr2和cdr3以及轻链(lc)cdr1、cdr2和cdr3，其中所述hccdr1包含氨基酸序列gx1x2fddhax3h(seq id no：260)，其中x1为f或y；x2为t、p、a、s、v、l、i、m、h、f、y、n、d、e或q；并且x3为l或m。
23.如权利要求22所述的抗体，其中x2为d或e。
24.如权利要求22或23所述的抗体，其中所述hc cdr2包含氨基酸序列gix1wx2srgx3gyx4x5x6x7x8x9(seq id no：261)，其中x1为s或t；x2为h或n；x3为i或v；x4为g、a、s、t、v、l、i、r、h或n；x5为p、t、n、d、e、q、s、h或y；x6为p、g、a、s、t、v、r、h、f.y、n、d或e；x7为v或i；x8为a、s、t、v、l、i、m、k、r、h、f、y、n、d、e或q；并且x9为g、h、d或q。
25.如权利要求24所述的抗体，其中x1为t。
26.如权利要求22至25中任一项所述的抗体，其中所述hc cdr3包含氨基酸序列deyx1x2gyyx3ldx4(seq id no：262)，其中x1为s、t、n、d或e；x2为l、m、r或s；x3为g、a、s、t、v、m、n、e或q；并且x4为a、s、t、v、r、h、y、w、n、e、q或m。
27.如权利要求26所述的抗体，其中x3为a、s或t。
28.如权利要求26或27所述的抗体，其中x4为e。
29.如权利要求22至28中任一项所述的抗体，其中所述lc cdr1包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7sx8x9a(seq id no：263)，其中x1为s、t、v、k、r、h、y或i；x2为a、s、t或v；x3为p、g、a、s、t、v、l、i、m、k、r、h、n、e或q；x4为p、g、a、s、t、v、l、i、m、h、f、y、n、d、e或q；x5为p、g、a、s、t、h、e、q、m、n或d；x6为p、g、a、s、t、v、l、i或n；x7为s、t、v、l、i、m、h、f、y、n、d、e或q；x8为p或a；并且x9为a、l或v。
30.如权利要求29所述的抗体，其中x6为p。
31.如权利要求29或30所述的抗体，其中x8为p。
32.如权利要求29至31中任一项所述的抗体，其中x7为d或e。
33.如权利要求22至32中任一项所述的抗体，其中所述lc cdr2包含氨基酸序列dx1x2x3x4x5x6(seq id no：264)，其中x1为g、a、s、m、h、n、d、e或q；x2为g、a、s、t、v、m、h、f、y、n、d、e或q；x3为a、s、f、y、w、n、d、e或l；x4为p、s、t、l、k、h或n；x5为d、e或q；并且x6为g、s、t、n、d、q、p或e。
34.如权利要求22至33中任一项所述的抗体，其中所述lc cdr3包含氨基酸序列x1x2fx3x4yplx5x6x7(seq id no：265)，其中x1为m或q；x2为g、a、d、e或q；x3为n或e；x4为p、a或s；x5为t、i、m、k、w、n、e或q；x6为l或i；并且x7为t、m、k、h、y、e或q。
35.如权利要求34所述的抗体，其中x2为a。
36.如权利要求34或35所述的抗体，其中x4为p...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·亚姆尼克，S·R·布罗德尔，E·迪亚诺瓦，R·YC·黄，王芸，A·R·朗吉什，陈国栋，S·M·凯尔乐，沈虹，A·M·帕申，苏琳惠，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：
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