【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种抑制血管内皮细胞vegf和tnf信号的小分子化合物。
技术介绍
1、血管新生是指从已存在的血管上生长出新的毛细血管的过程，血管新生既能促进机体的生长、发育、组织器官功能以及创伤修复，也能影响实体肿瘤、炎症、糖尿病视网膜病变，以及影响心肌梗死、心力衰竭、血管粥样硬化、类风湿性关节炎、皮肤疾病等众多疾病进程。
2、机体内保有分裂潜能并处于静息状态的血管内皮细胞，是贯穿血管新生全过程的关键细胞。正常情况下，促血管新生和抑制血管新生的因子之间处于平衡状态，维持血管系统的正常生长，一旦平衡状态被打破，则可以出现血管新生的加强，或者减弱。内皮细胞可被一系列因子刺激，诱导血管新生，其中，血管内皮细胞生长因子(vegf)是血管新生的关键调节因子。发育中的组织细胞、肿瘤细胞、损伤组织中的细胞或者缺氧细胞等均会分泌vegf，vegf结合位于血管内皮细胞膜上的受体(vegfr)，激活一系列信号通路，使内皮细胞出芽、增殖、迁移、并形成管状结构，进而相互吻合成新的血管网。已知的vegf受体有3种：flt-1(vegfr-1)、kdr(vegfr-2)、flt-4(vegfr-3)，均属于受体酪氨酸蛋白激酶。目前认为，vegfr2是控制血管新生的主要受体类型，能够促进内皮细胞的增殖、存活、迁移和分化。而vegfr-1缺少跨膜激酶结构域，可以作为vegf的诱饵受体，限制游离vegf数量并阻止它们与vegfr2结合，从而发挥抑制血管新生的作用。
3、此外，炎症也是引发血管新生的重要病理性因素。当机
4、血管新生和炎症是一个复杂调控的细胞事件，对其恰当的干预，可能有助于众多疾病的防治。在医药领域，发现和开发高效的血管新生抑制剂和tnf抑制剂一直是基础、临床和转化医学研究的热点之一。发现新的强效vegf和tnfα信号抑制剂，不仅可能促进相关领域的基础研究，也可能发掘出新的临床一线药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种抑制血管内皮细胞vegf和tnf信号的小分子化合物。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组：
3、(i)治疗或预防与vegf和/或tnf调控的相关的疾病或病症，
4、(ii)vegf信号抑制剂，和/或
5、(iii)tnf信号抑制剂；
6、
7、其中，
8、r1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、-c(o)nh2、-c(o)oh、吡喃、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘环基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-8氧杂环、取代或未取代的c5-7环烯基、取代或未取代的4-8元杂芳基、取代或未取代的c8-14杂芳二环或三环环系、取代或未取代的c5-c7糖基；
9、所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、c3-8卤代环烷基、苯基、萘基。
10、在另一优选例中，r1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、吡喃、取代或未取代的苯基、取代或未取代的c3-8氧杂环、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的4-8元杂芳基或取代或未取代的c5-c7糖基。
11、在另一优选例中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、卤素、氨基、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、c3-8卤代环烷基。
12、在另一优选例中，r1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、吡喃、取代或未取代的苯基、取代或未取代的c3-6氧杂环、取代或未取代的c3-6环烷基或取代或未取代的4-8元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、c3-8卤代环烷基。
13、在另一优选例中，r1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、吡喃、取代或未取代的c3-6氧杂环、取代或未取代的c3-6环烷基或取代或未取代的4-6元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基。
14、在另一优选例中，r1为
15、在另一优选例中，所述化合物为
16、
17、在另一优选例中，所述vegf和/或tnf调控的相关疾病选自下组：vegf诱导的血管内皮细胞血管新生、tnf诱导的炎症反应的相关疾病或其组合。
18、在另一优选例中，所述vegf和/或tnf调控的相关疾病选自下组：实体肿瘤、血管瘤、炎症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病或其组合。
19、在另一优选例中，所述化合物或药物组合抑制vegf165及其同工型诱导的血管内皮细胞血管新生和tnfα诱导的炎症反应。
20、在另一优选例中，所述vegf相关疾病是fak和akt磷酸化等信号导致的。
21、在另一优选例中，所述药物或药物组合物还用于
22、(a1)抑制血管内皮细胞的功能；
23、(a2)抑制vegf下游fak和akt磷酸化等信号；
24、(a3)抑制tnfr1/2和/或vegfr2的表达和/或增加svegfr1的表达；
25、(a4)抑制tnf诱导的炎症分子的表达；
26、(a5)抑制tnf下游iκbα和jnk等信号。
27、在另一优选例中，所述抑制血管内皮细胞的功能选自下组：抑制血管内皮细胞的出芽数量、抑制血管内皮细胞的出芽长度、抑制血管内皮细胞的迁移、抑制血管内皮细胞的芽生、或其组合。
28、在另一优选例中，所述药物或药物组合物通过激活caspase-3凋亡信号抑制血管内皮细胞的功能。
29、在另一优选例中，所述炎症分子选自下组：icam-1、vcam-1、sele、il-6、或其组合。
30、本专利技术第二方面，提供了一种抑制fak和akt本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、吡喃、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-8氧杂环、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的4-8元杂芳基或取代或未取代的C5-C7糖基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述VEGF和/或TNF调控的相关疾病选自下组：VEGF诱导的血管内皮细胞血管新生、TNF诱导的炎症反应的相关疾病或其组合。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述VEGF和/或TNF调控的相关疾病选自下组：实体肿瘤、血管瘤、炎症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物或药物组合抑制VEGF165及其同工型诱导的血管内皮细胞血管新生和T
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述VEGF相关疾病是FAK和AKT磷酸化等信号导致的。
8.一种抑制FAK和AKT磷酸化的方法，其特征在于，包括步骤：
9.一种抑制血管内皮细胞血管新生的方法，其特征在于，包括步骤：
10.一种抑制血管内皮细胞炎症反应的方法，其特征在于，包括步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，r1选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、吡喃、取代或未取代的苯基、取代或未取代的c3-8氧杂环、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的4-8元杂芳基或取代或未取代的c5-c7糖基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述vegf和/或tnf调控的相关疾病选自下组：vegf诱导的血管内皮细胞血管新生、tnf诱导的炎症反应的相关疾病或其组合。...
【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，汪引芳，
申请(专利权)人：上海市普陀区中心医院，
类型：发明
国别省市：
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