【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及一种单糖衍生物、单糖修饰的硼药及其制备方法和应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一。目前，临床上治疗肿瘤的三大手段分别为手术、化疗和放射治疗。其中，手术是治疗原发肿瘤的有效手段，但其仅限手术可及的癌细胞，癌细胞可能不被全部清除。化疗是使用化学药物对抗癌症，通过系统性的给药使药物在体内循环以杀死快速分裂的细胞，特别是癌细胞，但由于药物对正常细胞也具有毒性，通常副作用显著，而且会使癌细胞产生耐药性。传统的放射治疗是利用辐射高能电离粒子，如x射线、伽马射线或电子线，在分子水平上破坏细胞，通常被用作一种补充的治疗方法，如在手术后消灭剩余的癌细胞。但传统的放射治疗会对癌细胞附近或辐射野内的正常组织造成损伤。
2、硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy)作为一种治疗恶性肿瘤的放疗方法在近年来受到广泛的关注。bnct是通过具有肿瘤细胞选择性的10b原子和低能热中子/超热中子发生核反应，从而产生α粒子和7li核，其中α粒子的辐射范围仅局限在10μm以内，恰好接近一个细胞的直径，因此能够产生有效的肿瘤细胞杀伤。bnct的治疗逻辑区别于传统放射治疗，只有吸收了较高浓度的10b的细胞才会发生致死的核反应，而人体中的常见原子核(例如12c和14n)的中子捕获截面远远小于10b，因此正常细胞包括肿瘤相近的健康组织中受到的损伤较小。
3、虽然bnct已在临床上应用于恶性脑肿瘤、恶性黑色素瘤、头颈癌、肝癌的治疗，然而，在bnct的临床应用中，科学家
4、bnct需要取得良好的疗效的前提需要合成满足以下要求的硼药：1)低内在毒性,以提高患者对硼携带剂的最大耐受剂量。(2)肿瘤组织中10b含量大于20ug/g(ppm)，即每个肿瘤细胞内至少109个10b原子；(3)高肿瘤特异性，肿瘤组织与正常组织中硼浓度之比(t/n)以及肿瘤与血液中硼浓度(t/b)之比均大于3；以降低治疗的副作用；(4)能在肿瘤细胞内长时间保留,并以相对较快的速度从血液和正常组织中清除。目前bnct发展的瓶颈问题是研发高效含硼药物。
5、为了克服这一局限，多项研究旨在于提高bsh的生物利用度。例如futamura等人将1-氨基-3-氟环丁烷-1-羧酸(acbc)，一种非天然的α氨基酸连接到bsh上，实现了lat介导的肿瘤细胞的特异性靶向性。进一步用18f标记acbc(18f-acbc)监测硼药的代谢和生物分布，在f98大鼠脑胶质瘤模型中，acbc-bsh递送后进行bnct治疗的大鼠中位生存时间显著延长。2014年，michiue等人将bsh连接到多种细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides，cpps)上，在脑胶质瘤细胞系(u87-mg)中的硼蓄积具有时间和浓度的依赖性，并能够随着处理时间的延长，bsh可以更多地进入细胞核，增强了肿瘤细胞的杀伤效果。该团队还筛选出了一种含8个bsh和聚11精氨酸结构的bsh衍生化合物(bsh-11r)，当以10mmol/l的浓度处理u87-mg时，细胞中的10b含量达到了5623.7ng/106个细胞，相较于单纯的bsh，bsh-11r的细胞杀伤力提高了100倍以上。
6、但上述方法仍存在进一步改善空间，例如，氨基酸可能在体内被快速代谢，某些氨基酸在水中的溶解性较低，需要额外的制剂提高溶解性，而细胞穿膜肽的大规模合成及纯化过程较难确保产品的质量和一致性，因此两者均在临床应用中仍面临巨大挑战和难度。
7、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、bnct的有效性很大程度上依赖于10b在肿瘤细胞中的特异性积累，从而在不影响周围健康组织和血液的情况下靶向破坏癌细胞。因此，开发具有高肿瘤选择性的新型10b递送剂无疑是bnct成功的最重要的要求之一。因此，需要开发新的硼化合物，其更容易的合成，在肿瘤中具有长的保留时间，并选择性地靶向和破坏肿瘤细胞而对正常组织具有最小的损伤。此外，需要更有效的方法用于治疗骨组织瘤、以及有关的肿瘤，更具体地，需要更有效的用于bnct治疗的硼递送化合物。
2、本专利技术基于肿瘤细胞不同于正常细胞的糖代谢，拟合成一种单糖修饰的bsh小分子硼药，增加bsh的细胞摄取，从而提高bnct治疗效果。
3、基于此，本专利技术具有如下技术方案：
4、第一方面，本专利技术首先提供一种单糖衍生物，其具有以下任一结构式：
5、
6、
7、本专利技术通过合成全新的小分子单糖衍生物，用其修饰硼药能够达到高效肿瘤递送的目标，满足bnct治疗要求。
8、第二方面，本专利技术提供所述的单糖衍生物的制备方法，包括：将4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、dipea、hatu、溶剂和单糖混合并进行酰胺化反应；反应结束后进行纯化处理，得到葡萄糖衍生物；所述单糖包括乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基叠氮基甘露糖、乙酰基氨基半乳糖或乙酰基氨基岩藻糖。
9、本专利技术中，所述乙酰氨基葡萄糖cas号为17460-45-6；乙酰氨基叠氮基甘露糖cas号为1213701-11-1；乙酰基氨基半乳糖cas号为653600-56-7；乙酰基氨基岩藻糖cas号为115509-87-0。
10、作为优选，所述的单糖衍生物的制备方法包括：将4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、dipea、hatu、dmf和所述单糖混合并在60～80℃下进行酰胺化反应；反应结束后向反应体系加入水，并用乙酸乙酯萃取后收集有机相，再通过减压蒸馏后得到的粗品，通过反向纯化仪进行纯化。
11、更优选地，所述纯化过程中，相a为丙烯腈，相b为0.7～0.9％三氟乙酸水溶液；梯度包括：从10vol％相b开始，逐渐增加到90vol％相b。
12、作为优选，4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸和所述单糖的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)。
13、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的单衍生物的制备方法包括：将90～110μmol4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单糖衍生物，其特征在于，其具有以下任一结构式：
2.权利要求1所述的单糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、DIPEA、HATU、溶剂和单糖混合并进行酰胺化反应；反应结束后进行纯化处理，得到葡萄糖衍生物；所述单糖包括乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基叠氮基甘露糖、乙酰基氨基半乳糖或乙酰基氨基岩藻糖。
3.根据权利要求2所述的单糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、DIPEA、HATU、DMF和所述单糖混合并在60～80℃下进行酰胺化反应；反应结束后向反应体系加入水，并用乙酸乙酯萃取后收集有机相，再通过减压蒸馏后得到的粗品，通过反向纯化仪进行纯化；优选地，所述纯化过程中，相A为丙烯腈，相B为0.7～0.9％三氟乙酸水溶液；梯度包括：从10vol％相B开始，逐渐增加到90vol％相B；优选地，4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸和所述单糖的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)。
4.一种单糖修饰的硼药，其特征在于，其通过权利要求1所述的单糖衍生物制备得到。
...【技术特征摘要】
1.一种单糖衍生物，其特征在于，其具有以下任一结构式：
2.权利要求1所述的单糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、dipea、hatu、溶剂和单糖混合并进行酰胺化反应；反应结束后进行纯化处理，得到葡萄糖衍生物；所述单糖包括乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基叠氮基甘露糖、乙酰基氨基半乳糖或乙酰基氨基岩藻糖。
3.根据权利要求2所述的单糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸、dipea、hatu、dmf和所述单糖混合并在60～80℃下进行酰胺化反应；反应结束后向反应体系加入水，并用乙酸乙酯萃取后收集有机相，再通过减压蒸馏后得到的粗品，通过反向纯化仪进行纯化；优选地，所述纯化过程中，相a为丙烯腈，相b为0.7～0.9％三氟乙酸水溶液；梯度包括：从10vol％相b开始，逐渐增加到90vol％相b；优选地，4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己基甲酸和所述单糖的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)。
4.一种单糖修饰的硼药，其特征在于，其通过权利要求1所述的单糖...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈奎，吕林雯，邢更妹，
申请(专利权)人：中国科学院高能物理研究所，
类型：发明
国别省市：
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