【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了抑制正粘病毒复制的化合物及其前药，所述化合物及其前药由此可用于治疗正粘病毒导致的病毒感染。本专利技术还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗或预防正粘病毒所致病毒感染的方法。
技术介绍
1、正粘病毒具有负义单链rna基因组，在被感染细胞的核中复制，因为它们缺少生成帽结构以产生其自身mrna的机制。正粘病毒科的成员具有rna依赖性rna聚合酶，其具有切开细胞mrna加帽5’末端部分的内切核酸酶活性；然后rna聚合物使用切割产物作为病毒mrna合成的引物。该过程被称为“夺帽”(cap-snatching)。该内切核酸酶已被认为是开发有效针对正粘病毒的抗病毒药的有前景靶标。acs med.chem.letters，2014，vol.5，61-64。该内切核酸酶的抑制剂已被公开于例如wo2015/038660、美国专利号8,987,441、wo2010/147068、以及美国专利申请号us2012/022251、us2013/0197219、us2014/256937和us2015/0072982，其中报道将这些抑制剂用于治疗哺乳动物中的流感感染。
2、正粘病毒科包括甲型、乙型和丙型流感(全部都能感染人类)，还包括若干其他几属通常不感染人类的病毒。甲型流感是这些人类病原体中最具毒性的，常常在典型流感季节中引发大规模的严重病例。估计美国每年死于流感的人多达40,000人，尽管广泛使用疫苗已经减少了流感发病率；因此，对于有效治疗流感，尤其是甲型流感的抗病毒治疗剂仍然有极大的需求。本专利技术提供了
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供了式(a)的化合物：
2、
3、如本文中进一步所述。
4、在另一个方面，本专利技术提供了式(i)的化合物：
5、
6、或其药学上可接受的盐，其中：
7、r1为h，卤素，cn，coor*，-conr*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的c1-c6烷基：–or*和–nr*2，c1-c4卤代烷基；
8、r*在每次出现时独立地为h或任选地被–or或–nr2取代的c1-c6烷基；
9、z1为n，且z2为c(r)2；
10、或者z1为ch，且z2为nr，o，s或ch2；
11、z3为ch2，q，-ch2-ch2-，-q-ch2-，–ch2-q-，-ch2-q-ch2-，-ch2-ch2-ch2-或cx2，其中x为卤素；
12、q选自–nr-，o，s，so和so2；
13、r2选自h，卤素，cn，c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，cn，c1-4烷基，-or，c1-4卤代烷氧基，-nr2和c1-4卤代烷基；
14、每个r3为任选地存在于含有z2和z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自–or，c1-4卤代烷基，c1-4卤代烷氧基，氧代，cn，-nr2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的c1-4烷基：卤素，cn，c1-4烷基，-or，c1-4卤代烷氧基，-nr2和c1-4卤代烷基；
15、n为0-2；
16、ar1和ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，c1-4烷基，c1-4卤代烷基，c1-4烷氧基，c1-4卤代烷氧基，c2-4炔烃和cn；
17、并且ar1和ar2任选地通过式–c(rl)2-l-的桥连接在一起以形成三环基团，其中ar1和ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，c1-4烷基，c1-4卤代烷基，c1-4烷氧基，c1-4卤代烷氧基，c2-4炔烃和cn；
18、r在每次出现时独立地为h或c1-c4烷基，所述c1-c4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，oh，氧代，c1-4烷基，c1-4烷氧基，c1-4卤代烷氧基和c1-4卤代烷基；
19、l选自s，s＝o，so2，o，nr，c(rl)2和cf2；并且
20、并且每个rl独立地为h或c1-2烷基；
21、如本文中进一步所述。
22、本专利技术包括这些化合物、其药学上可接受的盐、以及包含这些化合物(包括药学上可接受的盐)的组合物和组合、及其使用方法，如本文中进一步所述。
23、式(a)化合物是流感病毒内切核酸酶功能的抑制剂(如本文提供的数据所示)，其抑制流感病毒复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防易受正粘病毒感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，且特别可用于治疗人类中的流感病毒感染。它们还可用于抑制正粘病毒(包括流感病毒)在细胞中复制。
24、在另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含式(a)化合物，与其混合的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其任选地混合两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。化合物可作为药学上可接受的盐使用。
25、在另一方面，本专利技术提供了治疗感染有甲型、乙型或丙型流感病毒的受试者的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的式(a)化合物或如本文所述的其任何亚属或种类，或包含此化合物的药物组合物。该受试者可以是哺乳动物，优选人类，虽然本专利技术的化合物和方法适用于治疗接触甲型、乙型或丙型流感病毒以及其他正粘病毒的其他物种。本专利技术包括式(a)化合物及本文所述的亚属式(i)，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，除了特别指出的特定异构体，还包括其互变异构体及其同位素富集形式(包括氘取代)以及这些化合物的药学上可接受的盐。本专利技术的化合物还包括式(a)化合物(或其子式)的多晶型物及其盐。
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1.式(A)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G选自–C(O)R0，–C(O)-OR0，-CH2-O-C(O)R0和–CH2-O-C(O)-OR0，其中每个R0为C1-C4烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为下式：
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
8.权利要求1所述的化合物，其为式(I)：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为CH。
10.根据权利要求1或权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为CH2。
12.根据权利要求1-6或8-11中任一项所述的化合物，或其
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH2或CX2，其中X为卤素。
14.根据权利要求1-5或8-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2均为苯基，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其为下式：
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式
19.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2均为苯基，并且Ar1和Ar2独立地任选地被一或三个独立选自以下的基团取代：F，Cl和C1-C4烷基。
20.前述权利要求之一所述的化合物，其中G选自：
21.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
22.权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
23.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
24.一种组合，其包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗活性共剂。
25.一种治疗流感的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗流感。
28.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗流感的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(a)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中g选自–c(o)r0，–c(o)-or0，-ch2-o-c(o)r0和–ch2-o-c(o)-or0，其中每个r0为c1-c4烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为下式：
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
8.权利要求1所述的化合物，其为式(i)：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中z1为ch。
10.根据权利要求1或权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中z1为n。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中z2为ch2。
12.根据权利要求1-6或8-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中z3为ch2，–ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch2-，-ch2-o-，o或cx2，其中x为卤素。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为ch2或cx2，其中x为卤素。
14.根据权利要求1-5或8-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为h。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为h。
16.根据前...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·道菲南斯，R·杰恩，D·C·凯斯特，J·R·曼宁，V·马克思，D·普恩，万里凤，X·M·王，A·伊弗鲁，赵谦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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