【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的，尤其涉及一种高纯度依普利酮中间体的制备方法。
技术介绍
1、依普利酮(eplerenone，式ⅶ)是一种抗高血压药，主要用于治疗原发性高血压及心肌梗塞后的心力衰竭，其作用机理为通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的醛固酮，从而达到降低血压的作用。
2、
3、17α-孕留-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(以下均简称为依普利酮中间体，式ⅰ)则是合成依普利酮的重要中间体。现有技术公开的依普利酮中间体的制备方法主要是由17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α，17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(以下均简称为11α-羟基坎利酮丙烯酸甲酯，式ⅱ)为原料，经酯化消除或脱水消除制备：
4、
5、在进行消除反应时，11α-羟基在消除生成9,11-双键的同时，不可避免的生成11,12-双键，导致产生异构体杂质17α-孕甾-4,11(12)-二烯-7α，21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(△11(12)-烯酯，式ⅵ)：
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7、异构体△11(12)-烯酯由于其结构与目标产物差异很小，通过常规的溶媒精制方法很难有效降低其含量。
8、在后续制备依普利酮的工艺过程中，该异构体杂质将进一步转化成依普利酮ep杂质b(限度要求≤0.3％)，由于与依普利酮的结构也非常相似，在依普利酮中杂质b的去除同样不容易。因此，制备高纯度的依普利酮中间体
9、
10、国际专利wo1997021720a2中，11α-羟基坎利酮丙烯酸甲酯(式ⅱ)先与甲磺酰氯反应制成甲磺酸酯，然后在甲酸、乙酸酐、甲酸钾中脱除磺酸酯，得到82.1％收率的依普利酮中间体(式ⅰ)，产物中异构体△11(12)-烯酯含量高达7.4％。
11、中国专利cn110698529a中，对脱磺酸酯的方法进行了改进，在三氟乙酸溶剂中，在碱和醋酐的作用下，可以高效消除甲磺酸酯，并且异构体含量也明显降低，得到依普利酮中间体(式ⅰ)的收率为90％，产品纯度91.6％，异构体△11(12)-烯酯占3.62％。
12、在专利cn105294805中公开了采用石川试剂直接对11α-羟基坎利酮丙烯酸甲酯(式ⅱ)进行消除脱水，得到依普利酮中间体粗品含量为94.41％，异构体杂质△11(12)-烯酯含量为2.59％。为了进一步降低异构体杂质含量，该专利利用依普利酮中间体(式ⅰ)及其异构体杂质(式ⅵ)在双键位置的差异而导致的氢化反应能力差异，利用氢化反应使异构体杂质△11(12)-烯酯发生氢化反应，再通过溶媒精制去除，依普利酮中间体纯度达到98.01％，异构体杂质(式ⅵ)的含量下降至0.5％。
13、
14、该精制方法利用氢化反应虽然去除了异构体杂质△11(12)-烯酯，但很明显，氢化反应在生产上安全风险很大，导致生产受限；而且氢化反应使用的重金属催化剂钯也可能残留至最终产品依普利酮中，导致产品存在安全风险。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提出了一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，以解决现有技术中异构体杂质△11(12)-缩酮物含量高，依普利酮中间体纯度低的技术问题。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：本专利技术提供了一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：
3、s1，以式ⅱ化合物11α-羟基坎利酮丙烯酸甲酯为起始物料，与保护剂、脱水剂和催化剂混合后进行缩酮反应，得到式ⅲ化合物11α-羟基缩酮物，反应式为：
4、
5、s2，将式ⅲ化合物11α-羟基缩酮物溶于溶剂中，加入氟化试剂进行消除反应得到粗品，并经精制处理得到式ⅳ化合物△9(11)-缩酮物，反应式为：
6、
7、s3，将式ⅳ化合物△9(11)-缩酮物溶于溶剂中，经酸水解脱缩酮得到式ⅰ依普利酮中间体，反应式为：
8、
9、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1中，所述ⅱ化合物：保护剂、脱水剂和催化剂的摩尔比为48：270～290：100～120：2～3。
10、在以上技术方案的基础上，优选的，所述保护剂为乙二醇，脱水剂为原甲酸三乙酯，催化剂为对甲苯磺酸或硫酸。
11、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s1中，缩酮反应温度为10～30℃，反应时间为1.5～2h。
12、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2中，ⅲ化合物：氟化试剂的摩尔比为41.3：100～120。
13、在以上技术方案的基础上，优选的，所述氟化试剂为石川试剂(n,n-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺)、bast(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)、dast((二乙氨基)三氟化硫)和pyfluor(2-吡啶磺酰氟)中的一种。
14、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2中，消除反应温度为10～30℃，反应时间为5～6h。
15、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2中和s3中，所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种。
16、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s2中，精制处理的方法为：在粗品中加入2～2.5倍体积的甲醇，在10～30℃下搅拌1～2h，然后冰浴下搅拌0.5～1h，抽滤，然后将固体于40～50℃干燥至恒重。
17、在以上技术方案的基础上，优选的，步骤s3中，酸水解反应采用盐酸、硫酸、甲磺酸或高氯酸。
18、本专利技术的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法相对于现有技术具有以下
19、有益效果：
20、(1)本专利技术对起始物料11α-羟基坎利酮丙烯酸甲酯(式ⅱ)先进行3-位酮基的缩酮保护，形成11α-羟基缩酮物(式ⅲ)，再进行消除脱水反应时，异构体杂质△11(12)-缩酮物(式ⅴ)含量明显降低至2％以下，尤为意外的是，该异构体杂质通过溶媒精制非常容易从目标产物中去除，再经脱缩酮反应，即可得到高纯度的依普利酮中间体，纯度高达99％以上，异构体含量将至0.7％以下。
21、(2)由于缩酮反应和脱缩酮反应都是非常常规的反应，几乎都是定量反应，因此，本专利技术方法的收率并没有因为步骤增加而降低，相反，由于控制了消除反应中异构体的生成，并且异构体易于去除从而提高了精制收率，依普利酮中间体(式ⅰ)的总收率达到82％以上。
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1.一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述Ⅱ化合物：保护剂、脱水剂和催化剂的摩尔比为48：270～290：100～120：2～3。
3.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述保护剂为乙二醇，脱水剂为原甲酸三乙酯，催化剂为对甲苯磺酸或硫酸。
4.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中，缩酮反应温度为10～30℃，反应时间为1.5～2h。
5.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中，Ⅲ化合物：氟化试剂的摩尔比为41.3：100～120。
6.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述氟化试剂为石川试剂、BAST、DAST和PyFluor中的一种。
7.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中，消除反应温度为10～30℃，反应时间为5～
8.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中和S3中，所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种。
9.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中，精制处理的方法为：在粗品中加入2～2.5倍体积的甲醇，在10～30℃下搅拌1～2h，然后冰浴下搅拌0.5～1h，抽滤，然后将固体于40～50℃干燥至恒重。
10.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中，酸水解反应采用盐酸、硫酸、甲磺酸或高氯酸。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述ⅱ化合物：保护剂、脱水剂和催化剂的摩尔比为48：270～290：100～120：2～3。
3.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述保护剂为乙二醇，脱水剂为原甲酸三乙酯，催化剂为对甲苯磺酸或硫酸。
4.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤s1中，缩酮反应温度为10～30℃，反应时间为1.5～2h。
5.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤s2中，ⅲ化合物：氟化试剂的摩尔比为41.3：100～120。
6.如权利要求1所述的一种高纯度依普利酮中间体的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐四华，刘莉，李绵绵，系祖斌，李明磊，姚立成，
申请(专利权)人：湖北共同甾体药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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