【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、自噬(字面含义为“自食”)为出于在应激期下生成营养的目的使得细胞能够再循环胞器、蛋白质、储存脂质、胰高血糖素及其他物质的过程。这些细胞内容物通过在称为自噬小体的囊泡中被吞噬来再循环。随后，自噬小体与降解自噬小体内容物以将营养再循环至细胞的溶酶体合并。肿瘤细胞易于活化自噬，因为这些细胞具有高代谢需求，经历细胞应激，且通常处于具有有限血流及营养供应的缺氧环境中。此外，已显示化学疗法及靶向疗法诱发作为治疗耐药机制的自噬，且已显示自噬抑制(通过自噬基因中的基因功能丧失型突变或者通过药理学手段)与化学治疗方案的组合抑制肿瘤生长且触发肿瘤细胞凋亡至比单一药剂化学疗法更高的程度。
2、突变ras蛋白驱动约30％所有人类癌症-包括95％胰腺癌及45％结直肠癌，且这些突变ras癌症的治疗为当前高度未满足医学需要的区域。突变ras癌症高度增殖且视用于存活的基础自噬水平而定，表明在这些“自噬成瘾的”癌症(autophagy addicted cancer)中自噬抑制为可行治疗方法。
3、当前，使用最广泛的自噬抑制剂为公知抗疟疾剂的氯喹及羟氯喹。已认为这些抗疟疾药通过在溶酶体区室中被隔离，提高这些溶酶体的ph并从而使降解且再循环营养的蛋白酶失活来阻断自噬。这些抗疟疾剂除抑制溶酶体以外还具有多个作用机制且已知为诱发患者的视网膜病变。因此，需要更多选择性地阻断自噬且不展现这些抗疟疾剂的毒性的靶向剂。ulk1激酶为自噬起始蛋白且为丝氨酸/苏氨酸激酶。ulk1激酶复合物响应于包括营养缺乏及能量消耗的细胞应激而经活化。营养
4、另外机制研究已显示，ulk1基因缺失抑制癌细胞中的自噬，消除fox3a转换及促细胞凋亡蛋白puma上调。除典型自噬的经典活化以外，也已显示ulk1激酶活性为bcl-2-l-13介导的粒线体自噬(受损粒线体自噬)所需。也已证实ulk1及ulk2激酶重新连接癌细胞葡萄糖代谢。ulk抑制剂也可用于阻断这些非典型促肿瘤ulk活性。
5、自噬也在癌症宿主细胞及组织中得以上调。证实胰腺组织星形细胞中的自噬支持肿瘤生长。显示胰腺星形细胞经由自噬性丙氨酸分泌来支持胰腺癌肿瘤代谢。证实宿主组织自噬抑制经由肝脏介导的精氨酸酶分泌增加来引起循环中精氨酸(肿瘤代谢及生长所需氨基酸)消耗。还显示ulk1激酶活化经由抑制性磷酸化sting来使免疫细胞中的sting途径失活，调节负反馈机制以限制干扰素介导的先天性免疫细胞反应。因此，不仅在肿瘤细胞中活化自噬(癌细胞自发性)，且还在肿瘤微环境或者宿主组织中的其他细胞中活化自噬(癌细胞非自发性)以支持肿瘤存活及生长。
6、突变ras癌症对自噬上瘾。在胰腺癌中，突变ras信号主要通过mapkap途径。突变ras活化raf激酶，转而活化mek激酶，最后活化erk激酶：突变ras→raf→mek→erk。尽管突变ras信号传导通过mapkap途径，该途径抑制剂在临床试验中用作单一药剂时不提供或者提供极少临床益处。最近已报导，mapkap途径抑制诱导作为补偿性存活机制的自噬。当mek抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹组合时，存在引起多种突变ras癌症或者突变braf癌症的消退的协同活性。类似地，当erk抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹或者氯喹组合时，存在引起突变ras胰腺癌的抑制的协同活性。已证实，raf激酶(craf及braf)的基因消耗在自噬也被基因消耗时在突变ras癌细胞系中引起协同抗肿瘤活性。最近公开案强调，在复合物中突变ras癌症中mapkap途径及自噬途径的双重抑制为用于患有突变ras癌症的患者的有前景治疗方案。也已证实，其他靶向疗法及化学治疗剂活化作为耐药机制的肿瘤自噬；因此存在用于组合这样的靶向治疗剂或者化学治疗剂与自噬抑制剂的理论基础。
7、编码lrrk2激酶的基因突变导致帕金森氏病(parkinson’s disease)。lrrk2点突变见于家族性(遗传性)帕金森氏病患者以及散发性帕金森氏病患者两者中。帕金森氏病中的最常见lrrk2突变为lrrk2 g2019s。这些lrrk2突变为导致lrrk2信号传导过度活化的功能获得型突变。持续自噬为脑神经元细胞用以维持健康及内稳态而使用的过程。自噬为使得细胞识别、定位且破坏细胞内老化的细胞器及结构元件的过程，且具体地，在已知聚集于神经元中的蛋白质的情况下，自噬消除这样的毒性蛋白聚集物以维持神经元健康。lrrk2活性抑制自噬，且lrrk2 g2019s功能获得型突变甚至更能抑制自噬且已与帕金森氏病的侵袭性形式相关。
8、经提高的lrrk2激酶活性也与包括结肠炎及克罗恩氏病(crohn’s disease)以及炎性肠病的免疫炎性疾病相关。在胃肠道中，lrrk2存在于包括树突状细胞的抗原呈递细胞中。已显示lrrk2活性在模式识别受体-1介导的先天性免疫反应中至关重要，包括nfkb途径活化及经增加克罗恩氏病患者树突状细胞中tnf-α产生。
9、寻求lrrk2抑制剂用于治疗包括帕金森氏病的神经退行性疾病，且还寻求lrrk2抑制剂用于治疗包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病的胃肠道疾病。
10、需要抑制自噬且可与mapkap途径抑制剂、化学治疗剂及/或其他靶向治疗剂组合使用的新型靶向疗法。
技术实现思路
1、本文描述为自噬抑制剂的化合物、药物组合物及其在诸如癌症的病症治疗中用作药剂的用途、其制备方法以及含有其作为活性成分的药物组合物。这样的药物组合物可包含作为单一活性剂或者在存在药学上可接受的赋形剂的情况下与其他活性剂组合的化合物。在一实施方案中，所描述的化合物为包括ulk1及ulk2活性的ulk激酶活性的抑制剂。
2、例如，本文所提供的化合物可描述为由式(i)表示
3、
4、或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体或者互变体，其中：w为ch或者n；x为ch或者n；y为c(r3)或者n；r1选自下组：卤素、氰基、c1-c5烷基及c3-c5环烷基，其中，各c1-c5烷基及c3-c5环烷基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟取代；r2选自下组：h、卤素、氰基、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c1-c5烷氧基及c1-c5烷氧基-c2-c5烷基，其中，各c1-c5烷基、c3-c6环烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基及c1-c5烷氧基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟或者氰基取代；r3及r33在每次出现时独立地选自下组：h、卤素、c1-c6烷基及c1-c6烷氧基，其中，各c1-c6烷基及c1-c6烷氧基可任选地由一或多个独立出现的氟取代；r4选自下组：b、d、nr6r9、nr6-(c(r10)2)p-nr9r9、c(o)-nr6r9；c(o)-b；c(o)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其由以下表示：
2.如权利要求1的化合物，其中，W为N。
3.如权利要求1或者权利要求2的化合物，其中，X为CH且Y为N。
4.如权利要求1或者权利要求2的化合物，其中，X为CH且Y为C(R3)。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中，Z选自：
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中，Z选自：
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中，Z选自下组：
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中，Z选自：
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中，Z选自下组：
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中，R4为B。
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其由以下表示：
2.如权利要求1的化合物，其中，w为n。
3.如权利要求1或者权利要求2的化合物，其中，x为ch且y为n。
4.如权利要求1或者权利要求2的化合物，其中，x为ch且y为c(r3)。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中，z选自：
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，Y·M·安，T·卡德维尔，L·沃盖蒂，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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