【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物分析领域，具体涉及伊布替尼中有关物质的分析方法。
技术介绍
1、伊布替尼(ibrutinib)是btk抑制剂，临床上主要用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症患者的治疗。该药已在美国、欧盟、日本、中国等多个国家和地区获得批准使用。
2、伊布替尼的化学名为1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，分子式为c25h24n6o2，分子量为440.50，具体结构如式i所示。
3、
4、zl201510188801.x、zl201510188803.9中公开了一种伊布替尼及其制剂的有关物质的分析方法，其中公开的分析方法可以实现依鲁替尼与杂质a-g的有效分离。但是，在伊布替尼的研发过程中，发现了一种结构全新的降解杂质，目前并未公开相关的杂质结构也无相关的分析方法的报道。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其能有效的实现杂质ii-iv的分离。本专利技术的另一个目的是提供参比标准或对照品，用于检测在制备伊布替尼的过程中形成的成为杂质ii-iv的化合物。
2、本专利技术提供一种式iii化合物，具体结构如下：
3、
4、本专利技术提供一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，采用反相高效液相色谱法，流动相a为磷酸二氢钠缓冲液,流动相b为乙腈,进行梯度洗脱。
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6、在一些典型的实施方案中，所述流动相a的ph值为3～4，进一步优选为3.1～3.5，再进一步地，所述ph值为3.3。
7、在一些实施方案中，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.001mol/l～0.02mol/l；优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.008mol/l～0.012mol/l；更为优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.01mol/l。
8、在一些实施方案中，所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；优选地，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；更为优选地，所述反相色谱柱为watersxbridgec18、ymc-triart c18、agilent plus c18，更进一步优选地，所述反相色谱柱为waters xbridgec18。
9、在一些实施方案中，所述反相高效液相色谱法的柱温为35℃～45℃；优选地，所述柱温为40℃。
10、在一些典型的实施方案中，所述流动相a和流动相b梯度洗脱的流动相初始比例为68～72：32～28，优选70：30。
11、在一些更为典型的实施方案中，所述流动相a和流动相b按以下程序梯度洗脱：
12、
13、在一些实施方案中，所述反相高效液相色谱法的洗脱液的流速为1.3～1.7ml/min；优选地，所述洗脱液的流速为1.5ml/min。
14、在一些实施方案中，所述反相高效液相色谱法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器、紫外检测器、示差折光检测器；在一些典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用二极管阵列检测器或紫外检测器；在一些更为典型的实施方案中，所述分析方法在高效液相色谱仪上进行，采用紫外检测器，且其检测波长为220nm～300nm；更优选为260nm。
15、在一些典型的实施方案中，本专利技术提供了一种伊布替尼有关物质的分析方法，其特征在于：
16、采用反相高效液相色谱法，色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；
17、采用紫外检测器，检测波长是260nm；
18、柱温为40℃；
19、流动相a为磷酸二氢钠水溶液，用磷酸调节ph值至3.3，流动相b是乙腈；
20、按以下程序梯度洗脱：
21、
22、流速为1.5ml/min。
23、在一些典型的实施方案中，本专利技术提供一种伊布替尼有关物质的分析方法，其特征在于，
24、采用waters xbridge c18反相色谱柱；
25、流动相a:磷酸二氢钠水溶液并用磷酸调节ph值至3.3；流动相b:乙腈，
26、流速为1.5ml/min；
27、柱温为40℃；
28、以紫外检测器作为检测器，检测波长为260nm；并按下表进行梯度洗脱；
29、
30、
31、在一些特定的实施方案中，本专利技术提供一种伊布替尼有关物质的分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
32、任选地，包含步骤(1)式ii化合物定位溶液配制：取式ii化合物对照品，精密称定，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得，
33、其中，所述的式ii化合物，其结构式为：
34、任选地，包含步骤(2)式iii化合物定位溶液配制：取式iii化合物对照品，精密称定，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得，
35、其中，所述的式iii化合物，其结构式为：
36、任选地，包含步骤(3)式iv化合物定位溶液配制：取式iv化合物对照品，精密称定，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得，
37、其中，所述的式iv化合物，其结构式为：
38、任选地，包含步骤(4)式i化合物定位溶液配制：取式i化合物对照品，精密称定，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得，
39、中，所述的式i化合物，其结构式为：
40、(5)系统适用性溶液配制：取伊布替尼和有关物质化合物对照品各适量，精密称定，混合，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式ii化合物、式iii化合物、式iv化合物中的一种或多种；
41、(6)供试品溶液配制：取供试品适量，精密称定，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得；
42、(7)对照品溶液配制：精密量取上述供试品溶液适量，用水-乙腈(60:40)溶液定量稀释；
43、(8)杂质混合贮备液配制：取伊布替尼和有关物质化合物对照品各适量，精密称定，混合，加二甲亚砜溶解并用水-乙腈溶液稀释，定容，摇匀，即得；所述有关物质化合物选自式ii化合物、式iii化合物、式iv化合物中的一种或多种；
44、(9)供试品测定：采用waters xbridge c18色谱柱；
45、流动相a:以0.01mmol/l磷酸二氢钠-磷酸缓冲液，ph为3.3，流动相b:乙腈，
46、流速为1.5ml/min；
47、柱温为40℃；
48、采用紫外检测器作为检测器，检测波长为260nm；进样体积为10μl；分别量取杂质定位溶液、系统适用性溶液、供试品溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，采用反相高效液相色谱法，流动相A为磷酸二氢钠缓冲液,流动相B为乙腈,进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述流动相A为磷酸二氢钠水溶液，并用磷酸调节pH值，所述流动相A的pH值为3～4，进一步优选为3.1～3.5，再进一步地，所述pH值为3.3。
3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.001mol/L～0.02mol/L；优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.008mol/L～0.012mol/L；更为优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.01mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；优选地，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；更为优选地，所述反相色谱柱为Waters XBridge C18、YMC-Triart C18、AgilentPlus C18，更进一步优选地，所述反相色谱柱为Wate
5.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱法的柱温为35℃～45℃；优选地，所述柱温为40℃。
6.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱法
7.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，
9.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，式II、III或IV化合物用于制备伊布替尼有关物质分析方法的杂质对照品的用途,其中式II-IV的结构如下所示：
10.一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，采用反相高效液相色谱法，流动相a为磷酸二氢钠缓冲液,流动相b为乙腈,进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述流动相a为磷酸二氢钠水溶液，并用磷酸调节ph值，所述流动相a的ph值为3～4，进一步优选为3.1～3.5，再进一步地，所述ph值为3.3。
3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.001mol/l～0.02mol/l；优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.008mol/l～0.012mol/l；更为优选地，所述磷酸二氢钠水溶液浓度为0.01mol/l。
4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的有关物质的分析方法，其特征在于，所述反相色谱柱采用非极性固定相作为填料；优选地，所述反相色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料；更为优选地，所述反相色谱柱为w...
【专利技术属性】
技术研发人员：林萍，张书华，兰公剑，潘学春，陆冬冬，徐丹，朱春霞，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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