【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及脑胶质瘤的药物研发，尤其是涉及一种增敏脑胶质瘤疗效的药物组合物。
技术介绍
1、胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,gbm)是原发性恶性实体瘤中最难治性和侵袭性最强的肿瘤之一，占中枢神经系统恶性肿瘤的48％。迄今为止，治疗gbm的金标准是手术联合放化疗，同时还有免疫治疗(car-t、免疫检查点阻断等)和靶向治疗(贝伐珠单抗等)等策略。由于gbm的免疫抑制微环境和肿瘤细胞的侵袭性生长，这些治疗的疗效有限，导致复发率高，患者的长期生存率无明显改善。
2、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerase,parp)，是一种dna修复酶，在dna修复通路中起关键作用。dna损伤断裂时会激活parp，它作为dna损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到dna断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚adp核糖基化作用，参与dna的修复过程。parp抑制剂单一疗法在非同源重组(hr)修复缺陷型癌症治疗中很难推进，主要原因在于：虽然parp被抑制而不能对损伤dna进行修复，但是dna单链损伤可在dna复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(dsb)，而dsb仍可通过同源重组(hr)途径修复完成。所以，目前parp抑制剂的使用主要是用于dna修复缺陷型癌症的治疗。也就是说，如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括brca1和brca2突变)，使得dsb损伤无法修复，则会导致parp抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。目前，parp抑制剂主要作为乳腺癌、卵巢癌、
3、溶瘤病毒疗法是一种新兴的抗肿瘤治疗方法，溶瘤病毒可以选择性地在肿瘤细胞内复制并杀伤肿瘤细胞，同时不损害正常细胞。溶瘤病毒引起的肿瘤细胞死亡大部分为免疫原性死亡，进而释放肿瘤抗原并激活肿瘤微环境(tumor microenvironment，tme)中的炎症反应来间接增强宿主抗肿瘤反应。溶瘤病毒疗法利用具有复制能力的病毒触发宿主抗肿瘤免疫，靶向肿瘤细胞，导致免疫原性细胞死亡，为gbm提供了一种有前景的安全治疗方法。然而，尽管溶瘤病毒表现出了有良好的抗肿瘤潜力，但仍存在一系列屏障阻碍其进一步发挥疗效，比如溶瘤病毒渗透和扩散的受限、宿主的抗病毒免疫反应、患者的特异性、溶瘤病毒单药应用的疗效受限等。正如大部分研究表明，由于溶瘤病毒在复杂的tme中发挥作用所涉及机制的复杂性，因此单药应用所能发挥溶瘤病毒的抗肿瘤作用有限，需要不断开发并找到与溶瘤病毒疗法联合使用的其它方法或病毒增效剂以发挥更好的疗效。
4、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供增敏脑胶质瘤疗效的药物组合物。该药物组合物可以对脑胶质瘤特别是胶质母细胞瘤具有良好的治疗效果，两种药物组合使用具有协同增效作用。
2、本专利技术的目的之二在于提供溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的组合在治疗肿瘤方面的应用。
3、为了实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
4、本专利技术第一方面提供了一种增敏脑胶质瘤疗效的药物组合物，包括：用于治疗脑胶质瘤的溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
5、在上述第一方面提供的组合物中，作为一种可选实施方式，所述溶瘤腺病毒是ad5型溶瘤腺病毒或者在ad5型溶瘤腺病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒；
6、进一步地，所述溶瘤腺病毒的基因组中含有：e1a基因表达组件，和/或il-15功能基因组件；
7、更进一步地，所述e1a基因表达组件包括：e1a基因的启动子，为ki67基因的启动子；e1a基因编码序列；以及tgfbeta2的5’utr序列，位于e1a基因编码序列的上游且位于ki67基因的启动子的下游；所述ki67基因的启动子的碱基序列如序列表中seq id no.1所示；所述tgf beta2的5’utr的碱基序列如序列表中seq id no.2所示；所述ki67基因的启动子与所述tgf beta2的5’utr连接形成融合序列；
8、所述il-15功能基因组件包括il-15基因编码序列以及表达il-15基因的元件，所述表达il-15基因的元件包含：il-15基因的启动子，为cmv启动子；以及sv40的polya序列；所述il-15基因的碱基序列如seq id no.3所示。
9、在上述第一方面提供的组合物中，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂可以是市售的任何能对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶起到抑制作用的药物，作为一种优选实施方式，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂为奥拉帕尼。
10、在上述第一方面提供的组合物中，作为一种优选实施方式，所述脑胶质瘤为胶质母细胞瘤；更优选地，所述胶质母细胞瘤为u251、u87或bt-01细胞系。
11、在上述第一方面提供的组合物中，作为一种可选实施方式，所述药物组合物以溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的混合物的形式存在；或
12、所述药物组合物以溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂各自独立包装的形式存在。
13、在上述第一方面提供的组合物中，作为一种可选实施方式，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体；所述载体可以是适用于不同剂型的辅料，比如填充剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂等。
14、在上述第一方面提供的组合物中，作为一种可选实施方式，所述药物组合物的剂型为冻干粉针、注射剂、片剂、胶囊或滴剂。
15、本专利技术第二方面提供溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的组合在制备改善或/和治疗肿瘤的药物方面的应用，其中，所述溶瘤腺病毒为用于治疗脑胶质瘤的溶瘤腺病毒，所述肿瘤为脑胶质瘤。
16、在上述第二方面的应用中，作为一种优选实施方式，
17、所述溶瘤腺病毒是ad5型溶瘤腺病毒或者在ad5型溶瘤腺病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒；
18、进一步地，所述溶瘤腺病毒的基因组中含有：e1a基因表达组件，和/或il-15功能基因组件；
19、更进一步地，所述e1a基因表达组件包括：e1a基因的启动子，为ki67基因的启动子；e1a基因编码序列；以及tgfbeta2的5’utr序列，位于e1a基因编码序列的上游且位于ki67基因的启动子的下游；所述ki67基因的启动子的碱基序列如序列表中seq id no.1所示；所述tgf beta2的5’utr的碱基序列如序列表中seq id no.2所示；所述ki67基因的启动子与所述tgf beta2的5’utr连接形成融合序列；
20、所述il-15功能基因组件包括il-15基因编码序列以及表达il-15基因的元件，所述表达il-15基因的元件包含：il-15基因的启动子，为cmv启动子；以及sv40的polya序列；所述il-15基因的碱基序列如本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增敏脑胶质瘤疗效的药物组合物，包括：用于治疗脑胶质瘤的溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述溶瘤腺病毒是在Ad5型溶瘤腺病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒；所述溶瘤腺病毒的基因组中含有：E1A基因表达组件，和/或IL-15功能基因组件；和/或
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脑胶质瘤为胶质母细胞瘤；优选地，所述胶质母细胞瘤为U251、U87或BT-01细胞系。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的混合物的形式存在；或
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，
7.溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的组合在制备改善或/和治疗肿瘤的药物方面的应用，其中，所述溶瘤腺病毒为用于治疗脑胶质瘤的溶瘤腺病毒，所述肿瘤为脑胶质瘤。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，>
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种增敏脑胶质瘤疗效的药物组合物，包括：用于治疗脑胶质瘤的溶瘤腺病毒和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述溶瘤腺病毒是在ad5型溶瘤腺病毒基础上进行基因工程改造后得到的重组病毒；所述溶瘤腺病毒的基因组中含有：e1a基因表达组件，和/或il-15功能基因组件；和/或
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脑胶质瘤为胶质母细胞瘤；优选地，所述胶质母细胞瘤为u251、u87或bt-01细胞系。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：刘福生，张俊文，刘乙达，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：
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