【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
技术介绍
1、熊去氧胆酸(udca)，英文名：ursodeoxycholic acid，化学式为c24h40o4，其结构式如下：
2、
3、熊去氧胆酸(udca)为一种重要的肝胆科药物，对于胆囊胆固醇结石，胆汁淤积性肝病，胆汁反流性胃炎等多种肝胆类疾病有明确疗效，古老的熊去氧胆酸(udca)的制备方案主要从熊胆中提取，近年来直接从熊胆提取熊去氧胆酸(udca)的方案由于资源的限制逐渐被化学合成的方案所替代。
4、目前动物源熊去氧胆酸(udca)主要以从动物内脏提取出来的鹅去氧胆酸(cdca)为原料，经过7α-羟基氧化成酮基，再通过金属钾或者7β还原酶还原得到，路线如下：
5、
6、动物源鹅去氧胆酸(cdca)不可避免地将病毒带入终产品熊去氧胆酸(udca)中去，这些病毒会对人体造成伤害，随着人类对健康越来越关注，动物源熊去氧胆酸(udca)终将被更安全的植物源产品替代。植物源熊去氧胆酸(udca)无病毒感染风险，api成分清晰，药效更加安全。在中国专利cn111072744a中介绍了一种以ba为原料合成熊去氧胆酸(udca)的方法，该方法以ba(21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，双降醇，由植物甾醇生物发酵所得)为起始原料，经过乙二醇保护、氧化、延长侧链反应、脱乙二醇保护、还原、水解等步骤合成所述熊去氧胆酸。详细路线如下：
7、
8、该专利cn111072744a路线由ba(双降
9、1)氢化还原前的底物主要是3，7-二酮结构，存在烯醇式结构，但并非主要结构；
10、2)氢化加压达到4.0mpa及以上，压力较大，危险性较高，同时需要高压设备，不利于工业化生产；
11、3)氢气加压还原产物较杂，c3位、c5位和c7位均存在异构体，此加氢反应无选择性，存在18种产物，重结晶精制或者过柱难度特别大，收率极低，不利于工业化生产，无法产生经济效益。18种产物结构如下：
12、
13、
14、4)熊去氧胆酸粗品一般通过三乙胺成盐、水解两步精制得到合格的精品，合并收率70％-75％左右，收率较低，生产周期较长，且母液回收较繁琐。
15、鉴于动物源工艺逐渐被淘汰，植物源合成专利的产物较多，很难通过重结晶精制或者过柱得到目标产物，收率极低，无法满足工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服上述技术不足，提供一种熊去氧胆酸的制备方法，解决现有技术中熊去氧胆酸收率低的技术问题。
2、为达到上述技术目的，本专利技术的技术方案提供一种熊去氧胆酸的制备方法，包括以下步骤：
3、将所述化合物b1和水混合，之后调节ph至13-14，待化合物b1溶清后，之后调节ph至8-9，之后在30-35℃下添加葡萄糖、3α还原酶、7β还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，之后调节ph至7-8反应得到熊去氧胆酸；所述化合物b1的结构式为：
4、在一些实施例中，所述化合物b1由以下步骤制得：
5、将碱、水、四氢呋喃和化合物a6混合，之后在50-55℃保温反应得到化合物b1；所述化合物a6的结构式为：
6、在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或者两种。
7、在一些实施例中，所述化合物a6与所述碱的质量比为(4-5):1；所述化合物a6与所述四氢呋喃的物料比为1g:(5-6)ml；所述碱与所述水的物料比为5g:(8-9)ml。
8、在一些实施例中，调节ph至13-14之前还包括添加甘油或者2-甲基四氢呋喃与所述化合物b1以及水混合。
9、在一些实施例中，添加的甘油或者2-甲基四氢呋喃的用量与所述化合物b1的物料比为(1-1.2)ml:1g。
10、在一些实施例中，所述3α还原酶、所述7β还原酶、所述葡萄糖脱氢酶、所述辅酶一和所述辅酶二的质量比为(15-16):(15-16):(40-42):(2-3):(2-3)；所述葡萄糖与所述3α还原酶的质量比为(120-125):(15-16)；所述化合物b1与所述葡萄糖的质量比为5:(12-12.5)；和/或，所述化合物b1与所述水的物料比为1g:(6-7)ml。
11、在一些实施例中，还包括析出制得的化合物b1：反应结束后，将体系降温至20℃以下，调节ph至2-3，之后在50-55℃的热水浴中减压浓干四氢呋喃，之后添加水，之后降温至0-10℃保温搅拌析出化合物b1。
12、在一些实施例中，还包括析出熊去氧胆酸：将反应后的体系升温至70～80℃，保温搅拌，之后过滤得到滤液，将所述滤液降温至0～10℃，之后调节ph至2-3析出所述熊去氧胆酸。
13、在一些实施例中，还包括精制熊去氧胆酸：
14、将析出的熊去氧胆酸、丙酮和无水乙醇混合，之后升温至45-50℃保温搅拌，之后加入三乙胺升温回流反应，之后降温至10-15℃，之后搅拌反应得到熊去氧胆酸三乙胺盐湿品；
15、将丙酮、水和所述熊去氧胆酸三乙胺盐湿品混合，之后升温至45-50℃使其溶清，之后调节ph至4-5，之后添加活性炭进行脱色反应得到熊去氧胆酸精品。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：本专利技术通过将所述化合物b1和水混合，之后调节ph至13-14，待化合物b1溶清后，之后调节ph至8-9，之后在30-35℃下添加葡萄糖、3α还原酶、7β还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，之后调节ph至7-8反应得到熊去氧胆酸，得到的熊去氧胆酸的收率高达98％以上。
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1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述化合物B1由以下步骤制得：
3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或者两种。
4.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述化合物A6与所述碱的质量比为(4-5):1；所述化合物A6与所述四氢呋喃的物料比为1g:(5-6)mL；所述碱与所述水的物料比为5g:(8-9)mL。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，调节pH至13-14之前还包括添加甘油或者2-甲基四氢呋喃与所述化合物B1以及水混合。
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，添加的甘油或者2-甲基四氢呋喃的用量与所述化合物B1的物料比为(1-1.2)mL:1g。
7.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述3α还原酶、所述7β还原酶、所述葡萄糖脱氢酶、所述辅酶一和所述辅酶二的质量比为(15-16):(15
8.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，还包括析出制得的化合物B1：反应结束后，将体系降温至20℃以下，调节pH至2-3，之后在50-55℃的热水浴中减压浓干四氢呋喃，之后添加水，之后降温至0-10℃保温搅拌析出化合物B1。
9.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，还包括析出熊去氧胆酸：将反应后的体系升温至70～80℃，保温搅拌，之后过滤得到滤液，将所述滤液降温至0～10℃，之后调节pH至2-3析出所述熊去氧胆酸。
10.根据权利要求9所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，还包括精制熊去氧胆酸：
...【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述化合物b1由以下步骤制得：
3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或者两种。
4.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述化合物a6与所述碱的质量比为(4-5):1；所述化合物a6与所述四氢呋喃的物料比为1g:(5-6)ml；所述碱与所述水的物料比为5g:(8-9)ml。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，调节ph至13-14之前还包括添加甘油或者2-甲基四氢呋喃与所述化合物b1以及水混合。
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，添加的甘油或者2-甲基四氢呋喃的用量与所述化合物b1的物料比为(1-1.2)ml:1g。
7.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述3α还原酶、所...
【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，刘红，黎成杰，唐小海，曾权，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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