【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体地涉及一种制备瑞波替尼中间体的方法。
技术介绍
1、美国turning point therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药瑞波替尼(tpx-0005，repotrectinib)，在治疗脑转移、抗耐药方面表现惊艳，为很多临床耐药患者带了新的希望。瑞波替尼是一款新一代酪氨酸激酶抑制剂(tki)，可有效靶向ros1和trk a/b/c，对于未使用过tki治疗或已经使用过tki治疗的患者均有治疗潜力。
2、在turning point therapeutics公司申请的专利wo2017015367中，公开如下合成路线：
3、
4、在该合成路线中，化合物2是其关键的中间体，在pct专利申请wo2017015367中也提供了化合物2的合成路线。该路线以5-氟-2-羟基苯甲醛作为起始原料，经与(r)-叔丁基亚磺酰胺缩合、甲基化、脱保护共计3步反应得到目标产物。具体合成路线如下：
5、
6、上述合成路线是经典的手性合成技术，但缺点是手性配体昂贵，也无法回收，且在由化合物2-2转变为化合物2-3r的反应中，手性诱导效果较差，需通过纯化才能去除大量的异构体，总收率仅为40％。
7、上述原研专利申请公开的路线的工业化成本高，不具备竞争力，因此需要重新开发有竞争力的工艺路线。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种制备瑞波替尼中间体(r)-2-(1-氨基乙基)
2、本专利技术方法的合成路线如下：
3、
4、所述方法包括以下步骤：
5、(1)将化合物2-4经还原胺化反应，得到化合物2-5；
6、(2)将化合物2-5的亚胺基还原成伯胺基，得到化合物2.6的消旋混合物；
7、(3)将所述消旋混合物进行手性拆分，得到r构型的化合物2。
8、根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤(1)中，所述还原胺化反应采用的胺化试剂为氨气。
9、根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤(2)中，采用金属氢化物还原剂将亚胺基还原成伯胺基消旋混合物。
10、优选地，金属氢化物还原剂为硼氢化钠。金属氢化物的加料量可以根据反应的需要进行确定。例如，化合物2-5与硼氢化钠的摩尔比为1∶(1.1～2)。优选地，将亚胺基还原成伯胺基消旋混合物的反应还包括加入钛酸四异丙酯。在本专利技术中，专利技术人发现，钛酸四异丙酯可以与亚胺形成络合物稳定态，有利于将亚胺基还原至伯氨基。如果没有加入钛酸四异丙酯，则会导致生成的伯氨基产物与亚胺基原料反应形成二聚物杂质。进一步优选地，以化合物2-5计，化合物2-5与钛酸四异丙酯的摩尔比为1∶(1～1.5)。
11、根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤(3)中，手性拆分所使用的拆分剂为d-二苯甲酰酒石酸或d-酒石酸，优选d-酒石酸。
12、进一步地，手性拆分过程包括：将化合物2-6的消旋混合物加到拆分有机溶剂(必要时同时加入水，以促进拆分剂的溶解)中，加热回流1～2小时，待体系溶解澄清后停止加热，自然降温至40℃～50℃，在40℃～50℃的温度下进行第一次保温析晶，第一次保温析晶持续2小时以上，然后继续降温至10℃～20℃，进行第二次保温析晶，第二次保温析晶持续4小时以上；第二次保温析晶结束后，将固体滤出，烘干，得到化合物2。优选地，所述拆分有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃中的至少一种；优选乙醇。在本专利技术的手性拆分操作过程中，为了获得较高的析晶产物收率和手性纯度，第一次保温析晶的温度设置在45℃左右，在此温度范围内保温析晶一段时间(例如持续2小时以上)。待析出一部分晶体后，继续降温，进行第二次保温析晶。根据实验测试，为了避免温度降低过快而引入杂质，第二次降温析晶的持续时间通常不低于1h，降温过快会导致拆分手性纯度降低。
13、根据本专利技术所述方法的一种实施方案，在步骤(3)中，手性拆分过程包括：将化合物2-6的消旋混合物加到无水乙醇中，然后加入d-二苯甲酰酒石酸，升温至60℃～70℃，搅拌，待体系溶解澄清后停止加热，自然降至室温并加入少量化合物2的晶种，析晶；然后再降温至5℃～10℃保温析晶；将晶体过滤，干燥，得到固体；将固体加到乙醇中，升温至回流，搅拌，待体系溶解澄清后停止加热，自然降温，析晶，再降温至5℃～10℃析晶，过滤，干燥，得到化合物2的晶体。
14、本专利技术的有益效果
15、本专利技术的方法以5-氟-2-羟基苯乙酮(化合物2-4)作为起始原料，经过简单的氨化、还原、拆分即可得到目标产物。本专利技术方法使用的各原料均廉价易得，工艺过程简单，整体工艺成本更低，因此更适合进行工业化生产。
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1.一种制备瑞波替尼中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述还原胺化反应采用的胺化试剂为氨气。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，采用金属氢化物还原剂将亚胺基还原成伯胺基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述金属氢化物还原剂为硼氢化钠；优选地，以化合物2-5计，化合物2-5与硼氢化钠的摩尔比为1∶(1.1～2)。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将亚胺基还原成伯胺基的反应还包括加入钛酸四异丙酯；优选地，以化合物2-5计，化合物2-5与钛酸四异丙酯的摩尔比为1∶(1～1.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，手性拆分使用的拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸或D-酒石酸，优选D-酒石酸；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述手性拆分包括：将化合物2-6的消旋混合物加到拆分溶剂中，加热回流1～2小时，待体系溶解澄清后停止加热，自然降温至40℃～50℃，在40℃～50℃的温度下进
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，手性拆分过程包括：将化合物2-6的消旋混合物加到无水乙醇中，然后加入D-二苯甲酰酒石酸，升温至60℃～70℃，搅拌，待体系溶解澄清后停止加热，自然降至室温并加入少量化合物2的晶种，析晶；然后再降温至5℃～10℃保温析晶；将晶体过滤，干燥，得到固体；将固体加到乙醇中，升温至回流，搅拌，待体系溶解澄清后停止加热，自然降温，析晶，再降温至5℃～10℃析晶，过滤，干燥，得到化合物2的晶体。
...【技术特征摘要】
1.一种制备瑞波替尼中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述还原胺化反应采用的胺化试剂为氨气。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，采用金属氢化物还原剂将亚胺基还原成伯胺基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述金属氢化物还原剂为硼氢化钠；优选地，以化合物2-5计，化合物2-5与硼氢化钠的摩尔比为1∶(1.1～2)。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将亚胺基还原成伯胺基的反应还包括加入钛酸四异丙酯；优选地，以化合物2-5计，化合物2-5与钛酸四异丙酯的摩尔比为1∶(1～1.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，手性拆分使用的拆分剂为d-二苯甲酰酒石酸或d-酒石酸，优选d-酒石酸；
7.根据权利要求6所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，胡广兵，周惠宏，麻玉虎，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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