【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制造，具体涉及一种雷美替胺的制备方法。
技术介绍
1、
2、雷美替胺(ramelteon,rozeremtm)，规格为8mg，最大日推荐剂量为8mg，化学名为(s)-n-[2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基1-丙酰胺，含有一个手性中心，分子式：c16h21no2，分子量：259.34，易溶于甲醇、乙醇、1-辛醇、乙腈、二甲基亚砜等有机溶剂，微溶于水。其是由日本武田公司研发的褪黑激素受体激动剂，于2005年7月22日通过美国fda批准上市的口服催眠药物，商品名：rozerem。该药也是第1个应用于临床治兆疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺是近35年中首个新治疗作用机制的失眠处方治疗药。
3、目前常用安眠药的作用机理一般都是大范围抑制人体脑部神经活动。而雷美替胺具有独特的药理，即选择性地作用于人体下丘脑视交叉上核(scn)中的两个受体。scn就是为人们所知的“生物钟”，它调节人体24小时的周期性生物节律，其中就包括入眠-清醒这一周期。研究结果显示，使用该药后不会出现过度使用、停药反应、药物依赖性和“宿醉”(第二日的后遗作用)等不良反应。
4、临床三期研究结果显示，雷美替胺能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，提高睡眠效率，且对次日工作、学习的负面影响较小，停药后的复发率也很低。在1项研究中，472例患者一日1次服用本品长达1年。根据新近的临床研究结果显示，本品对老年患者、轻
5、雷美替胺与目前常用的gabaa受体作用药物相比，除同样具有吸收迅速，可以快速引导睡眠，具有适宜的药物半衰期等优点外，还具有有可诱导生理性睡眠、不影响记忆、无耐药性、不会出现过度使用等问题、无药物依赖性、不会引起过度镇静、不会引起反跳性失眠、停药反应等以及与酒精(乙醇)不会产生相互作用等独特优势，是一种接近理想化的失眠治疗药物。
6、雷美替胺的主体结构为茚并呋喃乙胺部分，其次为丙酰化部分，根据文献报道，其合成工艺差异在于茚并呋喃乙胺及丙酰化部分的构建，主要有以下几种方法：
7、合成方法一：专利cn 112500380 a以2-(1,2,6,7-四氢-8h-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)为原料经还原、手性拆分、丙酰化反应三个反应步骤，从而得到雷美替胺。该工艺所用起始原料较贵，不利于商业化。其在工艺过程中不能避免杂质a的产生，在精制去除杂质a的过程中极大地降低了收率，增加了生产成本。
8、
9、合成方法二：中国专利cn 106588840 a中公开的一种雷美替胺的制备方法，该制备工艺减少了药品的毒素成分，有益于药品的后续制作和保证产品的质量，可促进雷美替胺原料药的经济技术发展，但是按照该专利技术的制备流程来看，用于药物雷美替胺的制备，其中的化学反应过程复杂，尤其需利用氢气还原氰基及双键，在工业化过程中极大地增加安全风险，不适于大批量生产。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种雷美替胺的制备方法。其提供了一种反应温和、收率较高，纯度高，适合工业化的高纯度雷美替胺的制备方法，改变了现有工艺对杂质a的控制策略，抑制了杂质a的形成，不仅减轻了杂质a对后续产品中的精制收率得影响，也解决了其反应过程中难以工业化的问题。
2、本专利技术提供如下技术方案：
3、一种雷美替胺的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
4、
5、步骤(1)将四氢呋喃、nah、氰甲基膦酸二乙酯反应制得叶立德溶液，滴加至起始原料1中控温反应，反应完毕后加水淬灭，抽滤，滤饼经干燥后得中间体1；
6、所述的起始原料1：nah：氰甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1.5-2.5:2.5-3.5，经过大量实验筛选得到起始原料1：nah：氰甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:2:3时反应纯度及收率最高。所述的nah为60％的nah。
7、步骤(2)中间体1在甲醇溶剂中，在钯催化剂作用下经甲酸铵还原生成中间体2；经过试验分别筛选了钯催化剂种类钯碳、氢氧化钯或氯化钯等，研究不同钯炭的含量对反应的影响，最终确定钯炭的含量为2％-10％。
8、步骤(2)中关键的是还原试剂的选择及与中间体1，钯催化剂的摩尔比，筛选出甲酸铵还原剂，其可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时解决了氢气还原不利于工业化的问题。确定中间体1：钯催化剂：甲酸铵的摩尔比为1：0.1％-1％:2.0-3.0时反应进行完全，收率较高。
9、步骤(3)中间体2与手性拆分试剂反应，再经重结晶溶剂精制得到纯度较高的中间体3；
10、所述手性拆分试剂为(s)-布洛芬、l-(-)-dbta，优选(s)-布洛芬；
11、所述的中间体2：手性拆分试剂的摩尔比为1:0.5-1.5，优选中间体2：手性拆分试剂的摩尔比为1:1.0；
12、所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。
13、所述步骤(3)中重结晶溶剂与中间体2的比例为1：5-10，优选重结晶溶剂与中间体2的比例为1：5。
14、步骤(4)中间体3在碱性试剂条件经丙酸酐酰化制备得到雷美替胺；
15、所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；
16、所述的中间体3：丙酸酐：碱性试剂的摩尔比为1:1.1-1.5:1.2-2.0。
17、采用权利要求1所述方法制备的雷美替胺在用于提高产品质量，收率，工业化安全性方面的应用。
18、本专利技术公开的雷美替胺的制备方法与现有技术相比，具备以下有益效果：
19、(1)该雷美替胺的制备方法，起始原料1经过wittig-horner、还原、手性拆分丙酰化得到雷美替胺。在该工艺中起始原料较为易得，且反应路线较为简单，可操作性强。
20、(2)雷美替胺的制备方法，通过在步骤(2)用甲酸铵还原氰基和双键，可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时解决了氢气还原不利于工业化的难题。
21、(3)雷美替胺的制备方法，通过在步骤(2)用甲酸铵还原氰基和双键的方法可以有效控制杂质a的产生，从而减轻后续精制压力，在提高终产品质量的(单一最大杂质不超过0.2％，总杂质不超过0.33％)的基础上提高了终产品的收率(从起始原料到最终得到目标产物总产率可达44％，而大多文献产率为30％左右，但是操作较繁琐)，降低成本，增强企业的竞争力。
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1.一种雷美替胺的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)钯催化剂中钯炭的含量为2％-10％。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中中间体3的重结晶溶剂为甲醇。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中重结晶溶剂与中间体2的比例为1：5-10。
5.采用权利要求1所述方法制备的雷美替胺在用于提高产品质量，收率，工业化安全性方面的应用。
【技术特征摘要】
1.一种雷美替胺的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)钯催化剂中钯炭的含量为2％-10％。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中中间体3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，霍志甲，姜根华，石亮亮，张杰，张静，姚志雄，刘磊，
申请(专利权)人：天津力生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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