【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗原结合构建体，具体的涉及靶向her2的抗原结合构建体及用途。
技术介绍
1、her2(human epidermal growth factor receptor 2，人类表皮生长因子受体2)，也称为erbb-2(receptor tyrosine-protein kinase erbb-2)，是人类表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员，该家族包括egfr(erbb-1)、her2/c-neu(erbb-2)、her3(erbb-3)和her4(erbb-4)。her2蛋白具有细胞外配体结合结构域(domain i-iv)、跨膜结构域和细胞内结构域。her2的配体未知。her2与其它三种受体(erbb-1、erbb-3、erbb-4)的任何一种形成异源二聚体，二聚化导致受体胞质结构域内酪氨酸残基的自磷酸化，并激活多种信号通路，包括mapk(mitogen-activated protein kinase)、pi3k/akt(phosphoinositide 3-kinase)、pkc(protein kinase c)、stat(signal transducer andactivator of transcription)。her2基因的扩增或过表达在某些侵袭性乳腺癌的发生和发展中起重要作用，15％～30％乳腺癌患者中为her2阳性，her2是乳腺癌患者重要生物标志物和治疗靶标。此外，7％～34％的胃癌患者her2过表达、30％的涎腺导管癌her2过表达。
2、治疗her2阳性肿
3、抗体的聚集将带来表达和/或纯化、免疫原性、毒性、降解、亲合力受损、或储存之后失去活性等方面的困难。因此，在工业应用中，降低抗体的聚集是需要的。对于scfv，其是单链分子，更易聚集，可聚集形成二聚体(diabody)、三聚体(triabody)和四聚体(tetrabody)。
技术实现思路
1、本专利技术提供了抗原结合构建体，降低了抗原结合构建体的聚集。本专利技术还提供了抗原结合构建体的用途。
2、一方面，本专利技术提供了一种抗原结合构建体，其包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4抗原的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scfv；所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的位置30处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为e，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的位置53处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为y。
3、或者，本专利技术提供了一种抗原结合构建体，其包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4抗原的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scfv；所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的位置30处的氨基酸为k或e，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的位置53处的氨基酸为f或y；但是所述第一抗原结合片段的重链可变区的根据kabat编号系统的位置30处的氨基酸为k时，所述第一抗原结合片段的轻链可变区的根据kabat编号系统的位置53处的氨基酸不为f。
4、在一些实施方案中，所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的k30e突变，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的f53y突变。在一些具体的实施方案中，所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的k30e突变。在另一些具体的实施方案中，所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的f53y突变。在一些实施方案中，所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的k30e突变，并且所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的f53y突变。
5、在一些实施方案中，所述的第一抗原结合片段包含选自以下的cdr的组：
6、i.包含重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含分别根据seq id nos：27、28和29的氨基酸序列；
7、ii.包含重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含与分别根据seq id nos：27、28和29的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
8、iii.包含轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3包含分别根据seq id nos：30、34和32的氨基酸序列；
9、iv.包含轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3包含与分别根据seq id nos：30、34和32的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
10、v.包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含分别根据seq id nos：27、28和29的氨基酸序列，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3包含分别根据seq id nos：30、34和32的氨基酸序列；
11、vi.包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含与分别根据seq id nos：27、28和29的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3包含与分别根据seq idnos：30、34和32的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列；
12、vii.包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含分别根据seq id nos：43、28和29的氨基酸序列，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3包含分别根据seq id nos：30、31和32的氨基酸序列；
13、viii.包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3包含分别根据seq id nos：43、28和29的氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗原结合构建体，其包含单价且特异性地结合HER2表达细胞上的HER2的ECD4抗原的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scFv；所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据Kabat编号系统的位置30处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为E，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据Kabat编号系统的位置53处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为Y。
2.根据权利要求1所述的抗原结合构建体，其中所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据Kabat编号系统的K30E突变，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据Kabat编号系统的F53Y突变。
3.根据权利要求1或2所述的抗原结合构建体，其中所述的第一抗原结合片段包含选自以下的CDR的组：
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗原结合构建体，其中所述抗原结合构建体还包含单价且特异性地结合HER2表达细胞上的HER2的ECD2抗原的第二抗原结合片段。
5.根据权利要求4所述的抗原结合构建体，其中所述的第二抗原结合片段包含帕妥珠单抗的重链CDR1、重链CDR2、重链
6.根据权利要求1所述的抗原结合构建体，其选自下组：
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗原结合构建体，其中所述的抗原结合构建体是无岩藻糖基化的。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7任一项所述的抗原结合构建体和药学上可接受的载体。
9.一种分离的核酸或分离的核酸集合，其包含编码根据权利要求1-7任一项所述的抗原结合构建体的至少一个抗原结合片段的至少一个核酸序列。
10.一种分离的细胞，其包含根据权利要求9所述的核酸或核酸集合。
...【技术特征摘要】
1.一种抗原结合构建体，其包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4抗原的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scfv；所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的位置30处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为e，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的位置53处的氨基酸突变，优选地，突变后的氨基酸为y。
2.根据权利要求1所述的抗原结合构建体，其中所述第一抗原结合片段的重链可变区包含根据kabat编号系统的k30e突变，或/和所述第一抗原结合片段的轻链可变区包含根据kabat编号系统的f53y突变。
3.根据权利要求1或2所述的抗原结合构建体，其中所述的第一抗原结合片段包含选自以下的cdr的组：
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗原结合构建体，其中所述抗原结合...
【专利技术属性】
技术研发人员：张兵，赵伟，杜敏，陆亚敏，马毅敏，杜秀贞，鲁娜，马招兄，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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