【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供双环醌及其药物组合物。本专利技术还提供双环醌及其药物组合物用于治疗、预防或缓解寄生虫病的一种或多种症状的方法。
技术介绍
1、恰加斯病(chagas disease)是一种由原生动物克氏锥虫(trypanosoma cruzi)引起的热带寄生虫病，影响全世界数百万的人口。世界卫生组织(worldhealthorganization)。恰加斯病(也称作美洲锥虫病，american trypanosomiasis)，who，日内瓦，2021年。恰加斯病主要是通过被称为锥猎蝽或接吻虫的昆虫传播的。同上。恰加斯病被认为是一种无症状的病症，因为最初的症状可能在感染数年后才出现。maguire，《新英格兰医学期刊》(n.engl.j.med.)2006，355，760-761。恰加斯病的症状随感染的进程而变化。早期阶段，症状通常不存在或较轻微，可能包括发烧、淋巴结肿大、头痛或咬伤部位局部肿胀。8至12周后，个体进入疾病的慢性期，有60％到70％的人不会再出现其他症状。其余30％到40％的人在最初感染10到30年后会出现其他症状，包括20％到30％的人出现心室扩大，导致心力衰竭。10％的人还可能出现食道扩大或结肠扩大。
2、目前用于治疗恰加斯病的药物只有苄硝唑和硝呋莫司(nifurtimox)，这两种药都是40多年前研制的。coura等人，《奥斯瓦尔多·克鲁兹研究所学报》(mem.inst.oswaldocruz.)2002，97，3–24。还众所周知的是，苄硝唑和硝呋莫司疗效不稳定，而且具有高毒性。同上。例如，苄硝
技术实现思路
1、本专利技术提供式(a-i)化合物：
2、
3、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
4、符号表示单键或双键；
5、x和z各自独立地是o或c(r7r8)；
6、r1不存在或是–so3h；
7、r2是c1-6烷基或c1-6杂烷基；
8、r3、r4、r7和r8各自独立地是(i)氢、氘、氰基或卤基；或(ii)c1-6烷基或c1-6杂烷基；
9、r5和r6各自独立地是–oh或＝o；且
10、r3a和r4a各自独立地是(i)氢、氘、氰基或卤基；或(ii)c1-6烷基或c1-6杂烷基；或r3a和r4a连同其所连接的碳原子一起形成双键；
11、其中各烷基和杂烷基任选地被一个或多个取代基q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基q取代，其中各q独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧基；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基qa取代；和(c)–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(o)sra、–c(nra)nrbrc、–c(s)ra、–c(s)ora、–c(s)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(o)sra、–oc(nra)nrbrc、–oc(s)ra、–oc(s)ora、–oc(s)nrbrc、–op(o)(ora)ord、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(o)srd、–nrac(nrd)nrbrc、–nrac(s)rd、–nrac(s)ord、–nrac(s)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中ra、rb、rc和rd各自独立地是(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基qa取代；或(iii)rb和rc连同其所连接的n原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基qa取代；
12、其中各qa独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧基；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(o)sre、–c(nre)nrfrg、–c(s)re、–c(s)ore、–c(s)nrfrg、–ore、–oc(o)re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg、–oc(o)sre、–oc(nre)nrfrg、–oc(s)re、–oc(s)ore、–oc(s)nrfrg、–op(o)(orf)org、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orf、–nrec(o)nrfrg、–nrec(o)srf、–nrec(nrh)nrfrg、–nrec(s)rh、–nrec(s)orf、–nrec(s)nrfrg、–nres(o)rh、–nres(o)2rh、–nres(o)nrfrg、–nres(o)2nrfrg、–sre、–s(o)re、–s(o)2re、–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中re、rf、rg和rh各自独立地是(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)rf和rg连同其所连接的n原子一起形成杂环基。
13、本专利技术还提供式(a-ii)化合物：
14、
15、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
16、符号表示单键或双键；
17、r1不存在或是–so3h；
18、r2是c1-6烷基或c1-6杂烷基；
19、r3和r4各自独立地是(i)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(A-I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是C(R7R8)。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中X是C(H2)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z是O。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z是C(R7R8)。
7.根据权利要求1至4和6中任一项所述的化合物，其中Z是C(H2)。
8.根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中所述化合物是式(A-II)化合物：
9.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物：
10.根据权利要求1、2、5、8和9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
11.根据权利要求1、2、5和8至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：
12.根据权利要求1、2、5和8至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：
13.
14.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IX)化合物：
15.根据权利要求1、2、5、8和14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(X)化合物：
16.根据权利要求1、2、5、8和14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XI)化合物：
17.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XII)化合物：
18.根据权利要求1、2和6中任一项所述的化合物，其中X是O，且Z是C(R7R8)。
19.根据权利要求1、2、6和18中任一项所述的化合物，其中X是O，且Z是C(H2)。
20.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XVI)化合物：
21.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XVII)化合物：
22.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XVIII)化合物：
23.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XIX)化合物：
24.根据权利要求1、3和5中任一项所述的化合物，其中X是C(R7R8)，且Z是O。
25.根据权利要求1、3、5和24中任一项所述的化合物，其中X是C(H2)，且Z是O。
26.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXIII)化合物：
27.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXIV)化合物：
28.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXV)化合物：
29.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXVI)化合物：
30.根据权利要求1至8和14至29中任一项所述的化合物，其中R3a是氢或氘。
31.根据权利要求1至8和14至30中任一项所述的化合物，其中R3a是氢。
32.根据权利要求1至8和14至31中任一项所述的化合物，其中R4a是氢或氘。
33.根据权利要求1至8和14至32中任一项所述的化合物，其中R4a是氢。
34.根据权利要求1至8和14至33中任一项所述的化合物，其中R3a和R4a各自是氢。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R3是氢或氘。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R3是氰基或卤基。
41.根据权利要求1至37和40中任一项所述的化合物，其中R3是氰基、氟基、氯基或溴基。
42.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。
43.根据权利要求1至37和42中...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(a-i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中x是o。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中x是c(r7r8)。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中x是c(h2)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中z是o。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中z是c(r7r8)。
7.根据权利要求1至4和6中任一项所述的化合物，其中z是c(h2)。
8.根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中所述化合物是式(a-ii)化合物：
9.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(i)化合物：
10.根据权利要求1、2、5、8和9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(ii)化合物：
11.根据权利要求1、2、5和8至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(iii)化合物：
12.根据权利要求1、2、5和8至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(iv)化合物：
13.根据权利要求1、2、5、8和9中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(v)化合物：
14.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(ix)化合物：
15.根据权利要求1、2、5、8和14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(x)化合物：
16.根据权利要求1、2、5、8和14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xi)化合物：
17.根据权利要求1、2、5和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xii)化合物：
18.根据权利要求1、2和6中任一项所述的化合物，其中x是o，且z是c(r7r8)。
19.根据权利要求1、2、6和18中任一项所述的化合物，其中x是o，且z是c(h2)。
20.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xvi)化合物：
21.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xvii)化合物：
22.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xviii)化合物：
23.根据权利要求1、18和19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xix)化合物：
24.根据权利要求1、3和5中任一项所述的化合物，其中x是c(r7r8)，且z是o。
25.根据权利要求1、3、5和24中任一项所述的化合物，其中x是c(h2)，且z是o。
26.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xxiii)化合物：
27.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xxiv)化合物：
28.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xxv)化合物：
29.根据权利要求1、24和25中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(xxvi)化合物：
30.根据权利要求1至8和14至29中任一项所述的化合物，其中r3a是氢或氘。
31.根据权利要求1至8和14至30中任一项所述的化合物，其中r3a是氢。
32.根据权利要求1至8和14至31中任一项所述的化合物，其中r4a是氢或氘。
33.根据权利要求1至8和14至32中任一项所述的化合物，其中r4a是氢。
34.根据权利要求1至8和14至33中任一项所述的化合物，其中r3a和r4a各自是氢。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r2是任选地被一个或多个取代基q取代的c1-6烷基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中r2是甲基、乙基或丙基。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中r2是甲基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中r3是氢或氘。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中r3是氢。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中r3是氰基或卤基。
41.根据权利要求1至37和40中任一项所述的化合物，其中r3是氰基、氟基、氯基或溴基。
42.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中r3是任选地被一个或多个取代基q取代的c1-6烷基。
43.根据权利要求1至37和42中任一项所述的化合物，其中r3是甲基、乙基或丙基。
44.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中r3是任选地被一个或多个取代基q取代的c1-6杂烷基。
45.根据权利要求1至37和44中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·M·考特斯，托马斯·M·米勒，
申请(专利权)人：IC医药科技公司，
类型：发明
国别省市：
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