【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体而言，涉及一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法与应用。
技术介绍
1、冠状病毒是一个大型病毒家族，因在电镜下该病毒形态类似王冠而得名，在系统分类上属冠状病毒科冠状病毒属；21世纪以来，由先前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株引起的烈性传染病不断出现，当前，由冠状病毒感染引发的传染性疾病已经成为全球备受关注的公共卫生问题。
2、冠状病毒基因组编码的主要蛋白酶(3clpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(plpro)是两个参与多肽翻译的蛋白酶，负责将宿主细胞内的病毒rna翻译成蛋白以产生新一代病毒；rna依赖的rna聚合酶(rdrp)是除逆转录病毒外的其他rna病毒复制所必需的酶，由于这三种蛋白酶对病毒复制和控制宿主细胞都至关重要，因此这三种蛋白酶也成为抗病毒药物研发的重要靶点。
3、现有的预防和治疗冠状病毒感染的药物往往是基于3clpro和rdrp，很少有以plpro作为靶点的抑制药物，因此，提供一种能够有效抑制冠状病毒plpro的化合物，能够为有效预防和治疗冠状病毒感染提供新的解决方案。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了提供一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法与应用，该化合物能够有效抑制冠状病毒plpro，从而有效预防和治疗冠状病毒感染。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
3、本专利技术技术方案之一：
4、一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法，包括以
5、1)将2-氨基吡嗪与n-溴代酞酰亚胺加入有机溶剂中，反应，得到化合物a；
6、2)在碱性条件下，将步骤1)得到的化合物a与苄氧羰基氯混合，反应，得到化合物b；
7、3)将步骤2)得到的化合物b与格氏试剂加入有机溶剂中，反应，得到化合物c；
8、4)对步骤3)得到的化合物c进行催化氢解，加热脱羧，得到化合物d；
9、5)将化合物d与成环剂加入有机溶剂中，反应，得到化合物e，化合物e即所述咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物。
10、进一步地，步骤1)中，所述2-氨基吡嗪与n-溴代酞酰的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；
11、进一步地，步骤1)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；
12、进一步地，步骤1)中，所述反应为在室温下反应2～4h；
13、进一步地，步骤1)中，所述反应结束后，需对反应产物进行柱层析纯化。
14、进一步地，步骤2)中，所述碱性条件包括：98％k2co3溶液或10％na2co3+40％et2o溶液；
15、进一步地，步骤2)中，所述化合物a与苄氧羰基氯的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；
16、进一步地，步骤2)中，所述反应为在室温下反应20～40min；
17、进一步地，步骤2)中，所述反应结束后，需对反应产物进行柱层析纯化。
18、进一步地，步骤3)中，所述格氏试剂的结构式为
19、式中，r独立选自：氢、c1～c2链状烷基；
20、进一步地，步骤3)中，所述化合物b与格氏试剂的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；
21、进一步地，步骤3)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；
22、进一步地，步骤3)中，所述反应为在60～90℃下反应30～60min；
23、进一步地，步骤3)中，所述反应结束后，需对反应产物进行柱层析纯化。
24、进一步地，步骤4)中，所述加热脱羧为于300～400℃下脱羧。
25、进一步地，步骤5)中，所述成环剂的结构式为
26、式中，a独立选自：
27、r1独立选自：c1～c3链状烷基；
28、进一步地，步骤5)中，所述化合物d与成环剂按照摩尔比为1∶(0.8～1)；
29、进一步地，步骤5)中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；
30、进一步地，步骤5)中，所述反应为在100～120℃下反应4～6h；
31、进一步地，步骤5)中，所述反应结束后，需对反应产物进行柱层析纯化。
32、本专利技术咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方程式如下所示：
33、
34、本专利技术技术方案之二：
35、上述咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法制备得到的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物，其结构式为：
36、
37、式中，r独立选自：氢、c1～c2链状烷基；
38、a独立选自：
39、r1独立选自：c1～c3链状烷基。
40、作为优选结构，本专利技术咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的结构式包括：
41、
42、本专利技术技术方案之三：
43、上述咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物在制备预防和/或治疗由冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
44、进一步地，所述冠状病毒为hcov-229e、hcov-oc43、sars-cov、hcov-nl63、hcov-hku1、mers-cov和sars-cov-2。
45、本专利技术技术方案之四：
46、一种抗冠状病毒的药物，其活性成为上述咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物。
47、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
48、本专利技术提供的一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物结构新颖，扩展了咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物结构体系；
49、本专利技术提供的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物对plpro有较好的抑制作用，因此，本专利技术提供的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物能够应用于制备预防和/或治疗由冠状病毒引起的疾病的药物。
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1.一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述2-氨基吡嗪与N-溴代酞酰的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述反应为在室温下反应2～4h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱性条件包括：98％K2CO3溶液或10％Na2CO3+40％Et2O溶液；所述化合物A与苄氧羰基氯的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述反应为在室温下反应20～40min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述格氏试剂的结构式为式中，R独立选自：氢、C1～C2链状烷基；所述化合物B与格氏试剂的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述反应为在60～90℃下反应30～60min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述加热脱羧为于300～400℃下脱羧。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所
7.一种如权利要求1～6所述的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法制备得到的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物，其特征在于，所述咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的结构式为：
8.一种如权利要求7所述的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物在制备预防和/或治疗由冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
10.一种抗冠状病毒的药物，其特征在于，所述药物的活性成为权利要求7所述的咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述2-氨基吡嗪与n-溴代酞酰的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述反应为在室温下反应2～4h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱性条件包括：98％k2co3溶液或10％na2co3+40％et2o溶液；所述化合物a与苄氧羰基氯的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述反应为在室温下反应20～40min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述格氏试剂的结构式为式中，r独立选自：氢、c1～c2链状烷基；所述化合物b与格氏试剂的摩尔比为1∶(1.2～1.5)；所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；所述反应为在60～90℃下反应30～60min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述加热脱羧为于300～400℃下脱羧。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：余细勇，申翱，赵丽鑫，陶华，朱秋莲，王健松，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：
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