【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、白细胞介素18(il-18)是可刺激t细胞、nk细胞和骨髓细胞的促炎性细胞因子。鉴于il-18具有刺激抗肿瘤免疫细胞的能力，已提出将其作为治疗癌症的免疫治疗剂。然而，il-18的临床功效有限，并且因此需要提供有效的il-18信号传导活性以治疗和预防癌症和其他疾病和障碍的组合物和方法。
2、白细胞介素18结合蛋白(il18-bp)结合il18，阻止il18与其受体结合，从而作为促炎性细胞因子il18的抑制剂。il18-bp抑制il18诱导的t细胞和nk细胞活化和增殖，以及促炎性细胞因子的产生，从而降低t细胞和nk细胞活性并减少t辅助细胞1型免疫应答。
3、本专利技术的目的是提供抗il18-bp抗体或在疾病治疗中的用途。本专利技术通过提供抗il18-bp抗体(包括抗原结合片段)、特别是阻断il18-bp、可用于治疗诸如癌症等疾病的抗il18-bp抗体来满足该需求。
技术实现思路
1、本专利技术提供了与抗il18-bp抗体相关的组合物和方法。
2、在一些实施方案中，本专利技术提供了包含抗il18-bp(白细胞介素-18结合蛋白)抗体的组合物，该抗il18-bp抗体用于活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，以用于治疗癌症，其中该抗体拮抗il18-bp的至少一种免疫抑制作用，任选地其中该抗il18-bp抗体阻断il18：il18-bp结合相互作用，任选
3、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中该抗il18-bp与抗体竞争结合，该抗体与seq id no:254的人il18-bp和/或seq id no:255的人il18-bp的分泌链结合并且/或者与il18竞争结合。
4、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中该抗il18-bp与如us8436148、wo 2019213686、wo 200107480、wo 2019051015、wo 2014126277a1、wo2012177595、us20140364341和/或wo 2018060447中描述的抗体竞争结合。
5、在一些实施方案中，该组合物包含抗il18-bp抗体，其中所述抗体包括：选自由以下项组成的组的vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列：
6、i.图1a的vhcdr1(seq id no:1)、vhcdr2(seq id no:32)、vhcdr3(seq id no:3)、vlcdr1(seq id no:4)、vlcdr2(seq id no:5)和vlcdr3(seq id no:6)序列(66650)；
7、ii.图1b的vhcdr1(seq id no:7)、vhcdr2(seq id no:8)、vhcdr3(seq id no:9)、vlcdr1(seq id no:10)、vlcdr2(seq id no:11)和vlcdr3(seq id no:12)序列(66670)；
8、iii.图1c的vhcdr1(seq id no:13)、vhcdr2(seq id no:14)、vhcdr3(seq id no:15)、vlcdr1(seq id no:16)、vlcdr2(seq id no:17)和vlcdr3(seq id no:18)序列(66692)；
9、iv.图1d的vhcdr1(seq id no:19)、vhcdr2(seq id no:20)、vhcdr3(seq id no:21)、vlcdr1(seq id no:22)、vlcdr2(seq id no:23)和vlcdr3(seq id no:24)序列(66716)；
10、v.图1e的vhcdr1(seq id no:25)、vhcdr2(seq id no:26)、vhcdr3(seq id no:27)、vlcdr1(seq id no:28)、vlcdr2(seq id no:29)和vlcdr3(seq id no:30)序列(66650)；
11、vi.图1f的vhcdr1(seq id no:31)、vhcdr2(seq id no:32)、vhcdr3(seq id no:33)、vlcdr1(seq id no:34)、vlcdr2(seq id no:35)和vlcdr3(seq id no:36)序列(66670)；
12、vii.图1g的vhcdr1(seq id no:37)、vhcdr2(seq id no:38)、vhcdr3(seq id no:39)、vlcdr1(seq id no:40)、vlcdr2(seq id no:41)和vlcdr3(seq id no:42)序列(66692)；
13、viii.图1h的vhcdr1(seq id no:43)、vhcdr2(seq id no:44)、vhcdr3(seq idno:45)、vlcdr1(seq id no:46)、vlcdr2(seq id no:47)和vlcdr3(seq id no:48)序列(66716)；
14、ix.图1h的vhcdr1(seq id no:43)、vhcdr2(seq id no:44)、vhcdr3(seq id no:45)、vlcdr1(seq id no:46)、vlcdr2(seq id no:47)和vlcdr3(seq id no:48)序列(66716)；
15、x.图1i的vhcdr1(seq id no:844)、vhcdr2(seq id no:845)、vhcdr3(seq id no:846)、vlcdr1(seq id no:847)、vlcdr2(seq id no:848)和vlcdr3(seq id no:849)序列(66650)；
16、xi.图1j的vhcdr1(seq id no:850)、vhcdr2(seq id no:851)、vhcdr3(seq idno:852)、vlcdr1(seq id no:853)、vlcdr2(seq id no:854)和vlcdr3(seq id no:855)序列(66670)；
17、xii.图1k的vhcdr1(seq id no:856)、vhcdr2(seq id no:857)、vhcdr3(seq idno:858)、vlcdr1(seq id no:859)、vlcdr2(seq id no:860)和vlcdr3(seq id no:861)序列(66692)；
18、xiii.图1l的vhcdr1(seq id no:862)、vhcdr2(seq id no:863)、vhc本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含抗IL18-BP(白细胞介素-18结合蛋白)抗体的组合物，所述抗IL18-BP抗体用于活化T细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞、MAIT T细胞、γδT细胞和/或先天淋巴样细胞(ILC)并且/或者调节骨髓细胞，以用于治疗癌症，其中所述抗体拮抗IL18-BP的至少一种免疫抑制作用，任选地其中所述抗IL18-BP抗体阻断IL18：IL18-BP结合相互作用，任选地其中所述抗IL18-BP抗体表现出低于1pM的结合亲和力或KD。
2.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗IL18-BP与抗体竞争结合，所述抗体与SEQ ID NO:254的人IL18-BP和/或SEQ ID NO:255的人IL18-BP的分泌链结合并且/或者与IL18竞争结合。
3.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗IL18-BP与如US 8436148、WO2019213686、WO 200107480、WO 2019051015、WO 2014126277A1、WO 2012177595、US20140364341和/或WO 2018060447中描述
4.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：选自由以下项组成的组的vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3序列：
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述抗体包括抗体的选自由以下项组成的组的重链可变结构域和轻链可变结构域
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的CH1-铰链-CH2-CH3区，其中铰链区任选地包括突变。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人IgG4的所述CH1-铰链-CH2-CH3区。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的CL区。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的CL区。
11.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
12.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
13.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
14.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
15.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
16.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
17.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
18.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
19.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
20.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
21.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
22.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
23.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
24.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗体包括：
25.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗IL18-BP抗体包括：
26.一种包含抗IL18-BP抗体的组合物，其中所述抗IL18-BP抗体包括：
27.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自ADI-71663、ADI-71662、ADI-66692、ADI-71701、ADI-71709、ADI-71710、ADI-71707、ADI-71717、ADI-71719、ADI-71220、ADI-71722、ADI-71736、ADI-71739、ADI-71728、ADI-66716、ADI-71741、ADI-71742、ADI-71744、ADI-71753或ADI-71755的所述重链可变结构域，和来自ADI-71663、ADI-71662、ADI-66692、ADI-71701、ADI-71709、ADI-71710、ADI-71707、ADI-71717、ADI-71719、ADI-71220、ADI-71722、ADI-71736、ADI-71739、ADI-71728、ADI-66716、ADI-71741、ADI-71742、AD...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含抗il18-bp(白细胞介素-18结合蛋白)抗体的组合物，所述抗il18-bp抗体用于活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，以用于治疗癌症，其中所述抗体拮抗il18-bp的至少一种免疫抑制作用，任选地其中所述抗il18-bp抗体阻断il18：il18-bp结合相互作用，任选地其中所述抗il18-bp抗体表现出低于1pm的结合亲和力或kd。
2.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp与抗体竞争结合，所述抗体与seq id no:254的人il18-bp和/或seq id no:255的人il18-bp的分泌链结合并且/或者与il18竞争结合。
3.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp与如us 8436148、wo2019213686、wo 200107480、wo 2019051015、wo 2014126277a1、wo 2012177595、us20140364341和/或wo 2018060447中描述的抗体竞争结合。
4.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：选自由以下项组成的组的vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列：
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述抗体包括抗体的选自由以下项组成的组的重链可变结构域和轻链可变结构域
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中铰链区任选地包括突变。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
11.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
12.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
13.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
14.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
15.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
16.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
17.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
18.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
19.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
20.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
21.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
22.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
23.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
24.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
25.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp抗体包括：
26.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗il18-bp抗体包括：
27.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的所述重链可变结构域，和来自adi-71663、adi-71662、adi-66692、adi-71701、adi-71709、adi-71710、adi-71707、adi-71717、adi-71719、adi-71220、adi-71722、adi-71736、adi-71739、adi-71728、adi-66716、adi-71741、adi-71742、adi-71744、adi-71753或adi-71755的所述轻链可变结构域。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
32.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
33.一种包含抗il18-bp抗体的组合物，其中所述抗体包括：
34.根据权利要求1至33中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包括突变。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括来自人igg4的所述ch1-铰链-ch2-ch3区。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的组合物，其中所述铰链区包括突变。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人κ2轻链的cl区。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述抗体包括人λ2轻链的cl区。
39.包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗体与根据前述权利要求中任一项所述的抗体竞争结合。
40.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述癌症得到治疗。
41.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体活化t细胞、nk细胞、nkt细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)并且/或者调节骨髓细胞，并且其中所述癌症得到治疗。
42.一种活化患者的t细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述t细胞被活化。
43.一种活化患者的nk细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nk细胞被活化。
44.一种活化患者的nkt细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述nkt细胞被活化。
45.一种调节患者的骨髓细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述骨髓细胞被调节。
46.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述树突状细胞被活化。
47.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述mait t细胞被活化。
48.一种活化患者的树突状细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述γδt细胞被活化。
49.一种活化患者的ilc细胞的方法，所述方法包括施用根据前述权利要求中任一项所述的抗il18-bp抗体，并且其中所述ilc细胞被活化。
50.一种增加肿瘤微环境(tme)和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体增加所述tme和/或淋巴结中的il-18介导的免疫刺激活性。
51.一种恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞、mait t细胞、γδt细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的il-18活性的方法，所述方法包括施用抗il18-bp抗体，其中所述抗il18-bp抗体恢复t细胞、nk细胞、nkt细胞、骨髓细胞、树突状细胞和/或先天淋巴样细胞(ilc)上的活性。
52.根据权利要求40至51中任一项所述的方法，其中所述抗il18-bp抗体作为稳定的液体药物制剂施用。
53.根据权利要求40至52中任一项所述的方法，其中所述t细胞是细胞毒性t细胞(ctl)。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述t细胞选自由cd4+t细胞和cd8+t细胞组成的组。
55.根据权利要求40至54中任一项所述的治疗方法，其中用于治疗的受试者的肿瘤生长抑制与对照组或未治疗的所述患者相比增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％。
56.根据权利要求40至54中任一项所述的治疗方法，其中用于治疗的受试者的肿瘤生长与对照组或未治疗的所述患者相比表现出至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％、500％、525％、550％、575％、600％、625％、650％、675％、700％、725％、750％、775％、800％、825％、850％、875％、900％、925％、950％、975％或1000％的减少。
57.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述nk细胞是cd16+淋巴细胞。
58.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述nk细胞是cd56+nk细胞。
59.根据权利要求40至56中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为一种或多种活化标志物表达的增加。
60.根据权利要求40至59中任一项所述的方法，其中所述活化标志物选自由cd107a、cd137、cd69、粒酶和穿孔素组成的组。
61.根据权利要求40至60中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为所述nk细胞增殖的增加。
62.根据权利要求40至61中任一项所述的方法，其中所述活化被测量为一种或多种细胞因子分泌的增加。
63.根据权利要求40至62中任一项所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子选自由ifnγ、tnf、gmcsf、mig(cxcl9)、ip-10(cxcl10)和mcp1(ccl2)组成的组。
64.根据权利要求40至63中任一项所述的方法，其中所述激活被测量为直接杀伤靶细胞的增加。
65.根据权利要求40至64中任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二抗体。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述第二抗体是与人检查点受体蛋白结合以及/或者抑制所述人检查点受体蛋白的抗体。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述第二抗体选自由以下项组成的组：抗pvrig抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗tigit抗体、抗ctla-4抗体、抗pd-l2抗体、抗b7-h3抗体、抗b7-h4抗体、抗ceacam-1抗体、抗pvr抗体、抗lag3抗体、抗cd112抗体、抗cd96抗体、抗tim3抗体、抗btla抗体、抗icos抗体、抗ox40抗体或抗41bb抗体、抗cd27抗体或抗gitr抗体。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述pvrig抗体选自由cha.7.518.1.h4(s241p)和cha.7.538.1.2.h4(s241p)组成的组。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:260)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seq id no:265)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:270)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.538.1.2.h4(s241p)(seq id no:275)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
71.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体包括：i)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1453；图36ag)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cha.7.518.4(seq id no:1457；图36ag)的所述vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的轻链可变结构域。
72.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗pvrig抗体选自由以下项组成的组：gsk4381562/srf816(gsk/surface)、ntx2r13(nectin therapeutics)、如wo 2017/041004中描述的抗pvrig抗体、如wo 2001008879中描述的抗pvrig抗体、如wo 2018017864中描述的抗pvrig抗体、以及如wo 2118000205中描述的抗pvrig抗体。
73.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体选自由cpa.9.083.h4(s241p)和cpa.9.086.h4(s241p)组成的组。
74.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗tigit抗体包括：i)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seq id no:350)的所述vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的重链可变结构域和ii)包括来自cpa.9.083.h4(s241p)(seq id no...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·P·尼尔森，A·M·奇亚森，A·梅纳切姆，E·奥菲尔，O·莱德曼，T·弗里德曼克弗，M·加尔佩林，H·G·蒂勒曼，D·布拉特，G·科乔卡鲁，A·托珀里克，A·诺维克，Z·埃尔利希，Z·阿尔特伯，E·塔蒂罗夫斯基，M·珀皮涅尔，I·塞沃，N·科恩，
申请(专利权)人：康姆普根有限公司，
类型：发明
国别省市：
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