【技术实现步骤摘要】
专利
本申请涉及具有特定粒径分布的固体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，其制备方法及其用于治疗贫血的用途。
技术介绍
1、化合物的粒径分布(psd)是药物开发的一个重要方面，因为psd可能影响化合物的溶解性质，且可能影响活性药物成分和/或药物组合物的生物利用度和/或疗效。此外，psd可能影响化合物和药物组合物的流动性和制造方法。
2、罗沙司他是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(hif-ph)抑制剂，通过增加内源性红细胞生成素、改善铁的利用和减少肝素来促进协同的红细胞生成。已经表明施用罗沙司他能够在多个慢性肾病(ckd)患者亚群中，在维持血浆红细胞生成素水平在正常生理范围内或接近正常生理范围的情况下，增加红细胞的产生，包括在炎症存在的情况下，且无需补充静脉铁剂。
3、罗沙司他已在中国、欧洲、日本和许多其他国家获批用于治疗接受透析和未接受透析的ckd患者的贫血。罗沙司他正在临床开发用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)贫血，以及用于治疗化疗诱导的贫血(cia)。
4、因此，确保罗沙司他活性药物成分和含有罗沙司他的药物组合物的粒径具有良好的溶解性和生物利用度对于有效治疗患者至关重要。
技术实现思路
1、本文披露了一种式(i)的固体化合物：
2、
3、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm。在一些实施方案中，所述化
4、
5、一些实施方案描述了一种口服药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(i)的固体化合物：
6、
7、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及至少一种药学上可接受的赋形剂，前提是所述赋形剂不是环糊精衍生物和聚克立林钾。在一些实施方案中，所述化合物具有的粒径分布d90为约21.9μm至28.5μm；d50为约12.28μm至16.03μm；并且d10为约6.66μm至9.13μm。在一些实施方案中，所述化合物具有如下的粒径分布：
8、
9、
10、在一些实施方案中，所述赋形剂选自由以下组成的组：稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、糖、二糖、蔗糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸氢钙、可压缩糖、磷酸氢钙二水合物、甘露醇和磷酸三钙或其组合。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素或乳糖一水合物或其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和乙基纤维素或其组合。在一些实施方案中，所述粘合剂为聚维酮。在一些实施方案中，所述崩解剂选自玉米淀粉、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预凝胶化淀粉和海藻酸或其组合。在一些实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、滑石粉和脂肪酸。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包含微晶纤维素、乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含光稳定剂。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊。在一些实施方案中，所述药物组合物包含20mg或50mg所述化合物。
11、一些实施方案描述了一种胶囊，所述胶囊包含：胶囊填充物，所述胶囊填充物包含根据本文描述的任何实施方案的药物组合物；和胶囊壳。在一些实施方案中，所述胶囊壳包含光稳定剂。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄。在一些实施方案中，所述光稳定剂包含二氧化钛和氧化铁黄。
12、一些实施方案描述了一种包含胶囊填充物和胶囊壳的胶囊；其中所述胶囊填充物包含20mg式(i)固体化合物：
13、
14、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，前提是所述赋形剂不含环糊精衍生物和聚克立林钾；所述胶囊壳为明胶壳，所述明胶壳包含二氧化钛、氧化铁黄和明胶。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含乳糖一水合物(310)、微晶纤维素ph101、聚维酮k30、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含101.84mg乳糖一水合物(310)、9.36mg微晶纤维素ph101、6.48mg聚维酮k30、5.76mg交联羧甲基纤维素钠和0.56mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述二氧化钛和氧化铁黄占所述胶囊壳重量的3％。在一些实施方案中，所述二氧化钛是所述胶囊壳重量的1％，所述氧化铁黄是所述胶囊壳重量的2％。
15、一些实施方案描述了一种包含胶囊填充物和胶囊壳的胶囊；其中所述胶囊填充物包含50mg的式(i)固体化合物：
16、
17、其中所述固体化合物具有的单峰粒径分布d90为约21μm至29μm；d50为约12μm至17μm；并且d10为约6μm至10μm；以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含乳糖一水合物、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，前提是所述赋形剂不含环糊精衍生物和聚克立林钾；所述胶囊壳为明胶壳，所述明胶壳包含诱惑红ac、二氧化钛、氧化铁黄和明胶。在一些实施方案中，所述胶囊填充物包含乳糖一水合物(310)、微晶纤维素ph101、聚维酮k30、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，胶囊填充物包含254.6mg乳糖一水合物(310)、23.4mg微晶纤维素ph101、16.20mg聚维酮k30、14.40mg交联羧甲基纤维素钠和1.4mg硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述诱惑红ac、二氧化钛和氧化铁黄占所述胶囊壳重量的3％。在一些实施方案中，所述诱惑红ac是所述胶囊壳重量的1％，所述二氧化钛是所述胶囊壳重量的1％，所述氧化铁黄是所述胶囊壳重量的1％。
18、一些实施方案描述了一种式(i)的固体化合物：
19、
20、其中所述固体化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如下式所述的固体化合物，
2.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述固体化合物具有单峰粒径分布。
3.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D90为6.8μm至43μm。
4.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D90为21μm至29μm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D50为3.2μm至24μm。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D50为12μm至17μm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D10为6μm至10μm。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布D10为1.1μm至12μm。
9.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布选自
10.一种口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的固体化合物；以及至少一
11.权利要求1至9中任一项所述的固体化合物、权利要求10所述的口服药物组合物在制备治疗贫血的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述贫血为透析患者的慢性肾病贫血。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述贫血为非透析依赖性患者的慢性肾病贫血。
14.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述贫血为化疗诱导的贫血(CIA)。
15.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述贫血为骨髓增生异常综合征(MDS)贫血。
16.权利要求1至9中任一项所述的固体化合物、权利要求10所述的口服药物组合物在治疗由缺氧诱导因子或红细胞生成素介导的病状中的用途。
...【技术特征摘要】
1.如下式所述的固体化合物，
2.根据权利要求1所述的固体化合物，其中所述固体化合物具有单峰粒径分布。
3.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d90为6.8μm至43μm。
4.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d90为21μm至29μm。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d50为3.2μm至24μm。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d50为12μm至17μm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d10为6μm至10μm。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布d10为1.1μm至12μm。
9.根据权利要求1或2所述的固体化合物，所述化合物具有的粒径分布...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·汤普森，程衡沁，迈克尔·约翰·马蒂内利，C·维特希，邵泽智，杨立波，N·J·格思里，
申请(专利权)人：珐博进中国医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。