【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类口服小分子丹参素衍生物及其制备方法，还涉及它们在制备抗血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药。
技术介绍
1、血栓的形成及栓塞造成的心血管疾病与静脉栓塞疾病已在世界范围内构成一个重要的公共卫生挑战，因其显著增加了心肌梗死及脑卒中等动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞疾病的风险。目前临床常用的抗血小板药及抗凝药均会导致不同程度的出血副作用。
2、丹参素是唇形科植物丹参中的一种水溶性酚酸类化合物，近年来丹参中的水溶性有效成分由于其广泛和明确的药理学活性而备受关注。丹参素的化学名称为[r]-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)乳酸，为白色长针状晶体，由于其结构中包含有邻二酚羟基和α-羟基酸，因此其具有脂溶性差、易氧化、结构不稳定和生物利用度低等特点，而这些因素也极大地影响了丹参素的治疗效果进而限制了它在临床中的应用。丹参素具有非常广泛的药理学活性，主要体现在血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗肺动脉高压、抗凝等方面。丹参素及其衍生物的化学合成与活性研究具有研究价值。噬菌体展示技术发现了含wvdv寡肽序列，该序列肽与人p-选择素通过钙依赖性结合，具有靶向p-选择素的作用。
3、专利技术人假设，设计丹参素连接靶向p-选择素的寡肽序列，合成丹参素酰胺类抗血栓先导化合物，化合物中寡肽结构引导化合物富集到p-选择素高表达的栓块处，利于丹参素发挥抗血栓活性。实验发现，这种新型的小分子丹参素衍生物具有很好的抗动脉血栓以及抗静脉血栓活性，同时不引起出血副作用。故，专利技术人提出了本专利技术。
1、本专利技术的目的在于提供一类新型的口服小分子丹参素衍生物及其制备方法和应用。
2、为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种具有通式i结构的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val，通式i中r1，r2为羟基、乙酰氧基或亚甲二氧基，r3为羟基或乙酰氧基，aa为glu、asp或ala，即为de、dd、da、a-de、a-dd、a-da、5-de、5-dd、5-da。
4、
5、本专利技术的第二个目的是提供所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val的制备方法，该方法包括以下步骤：
6、(1)(r)-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸在氯化亚砜催化下与苯甲醇进行酯化反应，得到(r)-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯；
7、(2)(r)-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯在碳酸钾催化下与二氯甲烷反应，得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸苄酯；
8、(3)[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸苄酯氢解脱去苄酯保护，得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸；
9、(4)[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸与不同aa-obzl通过二环己基碳二亚胺(dcc)与1-羟基苯并三唑(hobt)偶联得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa-obzl；
10、(5)[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa-obzl氢解脱去苄酯保护，得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa；
11、(6)boc-trp、boc-val、boc-asp与val-obzl通过dcc与hobt逐步缩合，酸脱脱去boc保护，得到trp-val-asp-val-obzl；
12、(7)[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa与trp-val-asp-val-obzl通过dcc与hobt偶联得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa-trp-val-asp-val-obzl；
13、(8)[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa-trp-val-asp-val-obzl氢解脱去苄酯保护，得到[r]-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酰-aa-trp-val-asp-val；
14、(9)(r)-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯在4-二甲氨基吡啶(dmap)催化下与乙酸酐发生酰化反应，得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基-丙酸苄酯；
15、(10)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基-丙酸苄酯氢解脱去苄酯保护，得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基-丙酸；
16、(11)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基-丙酸与不同aa-obzl通过dcc与hobt偶联得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-obzl；
17、(12)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-obzl氢解脱去苄酯保护，得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa；
18、(13)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa与trp-val-asp-val-obzl通过dcc与hobt偶联得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-trp-val-asp-val-obzl；
19、(14)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-trp-val-asp-val-obzl氢解脱去苄酯保护，得到(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-trp-val-asp-val；
20、(15)(r)-3-(3,4-双(乙酰氧基)苯基)-2-乙酰氧基丙酰-aa-trp-val-asp-val经naoh皂化反应脱去乙酰基保护，得到(r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酰-aa-trp-val-asp-val；
21、本专利技术的第三个目的是提供所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val在制备抗血栓药物中的应用。
22、所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val在制备抗动脉血栓药物中的应用。以及
23、所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val在制备抗静脉血栓药物中的应用。
24、所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有通式I结构的(R)-(+)-3-(3-R1-4-R2-苯基)-2-R3-丙酰基-AA-Trp-Val-Asp-Val，其特征在于，通式I中R1，R2为羟基、乙酰氧基或亚甲二氧基，R3为羟基或乙酰氧基，AA为Glu、Asp或Ala，分别命名为化合物DE、DD、DA、A-DE、A-DD、A-DA、5-DE、5-DD、5-DA。
2.权利要求1所述的(R)-(+)-3-(3-R1-4-R2-苯基)-2-R3-丙酰基-AA-Trp-Val-Asp-Val的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.权利要求1所述的(R)-(+)-3-(3-R1-4-R2-苯基)-2-R3-丙酰基-AA-Trp-Val-Asp-Val在制备抗动脉血栓药物中的应用。
4.权利要求1所述的(R)-(+)-3-(3-R1-4-R2-苯基)-2-R3-丙酰基-AA-Trp-Val-Asp-Val在制备抗静脉血栓药物中的应用。
5.如权利要求3、4所述的应用，其特征在于所述的抗血栓药物为口服小分子低出血风险抗血栓药物。
6.权利要求1所述的(R)-(
...【技术特征摘要】
1.具有通式i结构的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val，其特征在于，通式i中r1，r2为羟基、乙酰氧基或亚甲二氧基，r3为羟基或乙酰氧基，aa为glu、asp或ala，分别命名为化合物de、dd、da、a-de、a-dd、a-da、5-de、5-dd、5-da。
2.权利要求1所述的(r)-(+)-3-(3-r1-4-r2-苯基)-2-r3-丙酰基-aa-trp-val-asp-val的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.权利要求1所述的(r)-(+)-3-...
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