【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其是涉及一类哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备pb2抑制剂和抗流感特别是抗甲型流感病毒的药物中的用途。
技术介绍
1、流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。目前经fda批准的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂、m2离子通道抑制剂和rdrp(rna依赖性rna聚合酶)抑制剂等。
2、当前主流的抗流感药物为以奥司他韦为代表的神经氨酸酶抑制剂，但此类药物具有必须在感染后24-48h内用使用才能获得较好的治疗效果，治疗时间窗口较窄，且只对于轻中度流感有效。此外，奥司他韦也面临着耐药性问题。目前上市的m2离子通道抑制剂有金刚烷胺和金刚乙胺，由于现在的流感病毒流行株对这两种药物基本都产生了耐药性，现已不推荐单独作为抗流感药物使用。从作用机制来说，神经氨酸酶抑制剂和m2离子通道抑制剂分别抑制子代病毒释放和抑制病毒于宿主细胞内的脱壳，它们不能直接抑制流感病毒的复制和转录，这也是它们具有较窄治疗时间窗口的原因。
3、rdrp是流感病毒的重要组成成分，流感病毒基因组复制和病毒mrna转录依赖于rdrp正常发挥功能，因此可以通过抑制rdrp来阻止流感病毒的增殖。rdrp由pb1亚基、pb2亚基和pa亚基构成，已有针对rdrp的pa亚基的药物巴洛沙韦及针对pb1亚基的药物法匹拉韦上市。巴洛沙韦在治疗过程中很容易出现病毒耐药突变，而法匹拉韦因对动物存在致畸性和胚胎毒性而禁用于孕妇，这限制了它们的临床应用。
4、pb2亚基与流感病毒mrna的转录启动密切相关。因此，抑制pb2亚基可以
5、
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于提供一种哒嗪酮类化合物化合物，可作为抗甲型流感病毒的潜在候选药物。
2、本专利技术的目的之二在于提供一种上述化合物的制备方法。
3、本专利技术的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的上述化合物以及任选的药学上可接受的辅料。
4、本专利技术的目的之四在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备pb2抑制剂中的用途。
5、本专利技术的目的之五在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。
6、本专利技术一方面提供了一种式i化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，
7、
8、其中：
9、r为氢或氨基保护基；
10、x选自n或cra；ra选自氢、卤素；
11、y选自nh或
12、为取代或未取代的含有至少1个n原子的3-10元亚杂环基，所述取代的取代基选自c1-c6烷基、卤素；
13、z选自or3或nhrb；r3为氢或羧基保护基；rb选自氢、c1-c6烷基、氨基保护基、c3-c10环烷基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的3-10元杂环基、-(ch2)n1-nrcrd；rc和rd各自独立地选自氢、c1-c6烷基，n1为1，2或3；
14、n为0，1，2，3或4；
15、r1和r2每次出现时各自独立地选自氢、c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c6-c10芳基c1-c4烷基，所述取代的取代基选自c1-c6烷基、卤素；或者，
16、连接在同一碳原子上的r1和r2连同与其相连的碳原子共同构成c3-c10亚环烷基；或者
17、连接在不同碳原子上的一个r1和一个r2连同与其相连的碳原子共同构成c3-c10亚环烷基。
18、在一些实施方式中，r为氢或对甲苯磺酰基(ts)。
19、在一些实施方式中，x选自n或cf。
20、在一些实施方式中，为c1-c4烷基取代或未取代的含有至少1个n原子的5-6元亚杂环基，特别是亚吡咯烷基、亚哌啶基或亚吗啉基，例如可以选自以下基团：
21、在一些实施方式中，z选自or3或nhrb；r3为氢、c1-c4烷基；rb选自氢、c1-c4烷基、含有选自n、o和s的1至3个杂原子的5-6元杂环基、-(ch2)n1-nrcrd；rc和rd各自独立地选自c1-c4烷基，n1为1-4的整数，例如1或2，特别是z选自oh、nh2、nh-ch3、
22、
23、在一些实施方式中，r1和r2每次出现时各自独立地选自氢、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、苯基、c1-c4烷基取代的苯基，特别是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、环丙基、环丁基。
24、在一些实施方式中，连接在同一碳原子上的r1和r2连同与其相连的碳原子共同构成c3-c8亚环烷基，特别是亚环丙基、亚环戊基、亚环己基等。此时，连接在其他碳原子上的r1和r2的定义各自独立地如上所述，特别是都为氢。
25、在一些实施方式中，连接在不同碳原子上的一个r1和一个r2连同与其相连的碳原子共同构成c3-c8亚环烷基，特别是亚环戊基、亚环己基等，例如等。此时，n为2，3或4，其他r1和r2的定义各自独立地如上所述，特别是都为氢。
26、在一些实施方式中，式i化合物选自如下式i-a或i-b化合物：
27、
28、其中，x、r、z、r1、r2、n的定义与前述相同。
29、在一些实施方式中，式i-a化合物选自如下式i-a-1或式i-a-2化合物：
30、
31、其中，x、r、r1、r2、n、r3、rb的定义与前述相同。
32、在一些实施方式中，式i-a-1化合物选自如下式i-a-1a、式i-a-1b或式i-a-1c化合物：
33、
34、
35、其中，x、r、r1、r2、r3的定义与前述相同，a环选自c3-c10亚环烷基，例如c3-c8亚环烷基，特别是c5-c8亚环烷基。
36、在一些实施方式中，式i-a-2化合物选自如下式i-a-2a化合物：
37、
38、其中，x、r、r1、r2、rb的定义与前述相同。
39、在一些实施方式中，式i-b化合物选自如下式i-b-1化合物：
40、
41、其中，x、r、n、r3的定义与前述相同。
42、在一些实施方式中，式i化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，式I化合物选自如下式I-A或I-B化合物：
4.根据权利要求3所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，式I-A化合物选自如下式I-A-1或式I-A-2化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，式I化合物选自下列化合物：
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的化合物的方法，该方法通过以下反应路线之一实现：
8.一种药物组合物
9.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备PB2抑制剂中的用途。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途；特别地，所述流感病毒为甲型流感病毒。
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，式i化合物选自如下式i-a或i-b化合物：
4.根据权利要求3所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，式i-a化合物选自如下式i-a-1或式i-a-2化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、中间体、前药、氘代物或可药用的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映体、非对...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，左建平，段文迪，杨莉，李玉峰，童贤崑，
申请(专利权)人：国科大杭州高等研究院，
类型：发明
国别省市：
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