【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学的，尤其涉及一种靶向降解pi3k110β的protac化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、多药耐药(mdr)，是指癌细胞对各种抗癌药物产生耐药的现象，是化疗的主要障碍之一。mdr常由外排泵过表达引起，如p-糖蛋白(p-gp)，它是一种经典的atp结合盒(abc)转运体。虽然，目前有许多关于p-gp抑制剂的研究报道，但已知的三代p-gp抑制剂由于临床活性有限和严重的副作用而失败。因此，寻找抑制p-gp的新药或探索联合用药策略在临床治疗癌症中具有广阔的应用前景。
2、磷脂酰肌醇3激酶(pi3ks)属于脂质激酶家族，可以对生长因子、细胞因子等各种环境信号作出反应，发挥不同的生物过程，如细胞增殖、生长和运动。根据pi3k的结构相似性和活化机理，将其分为三类。研究最广泛的一类是由生长因子受体激活的classi类，其催化异构体p110α和p110β在各种细胞中均普遍表达。研究发现，pi3k信号通路在肿瘤中过度激活，其中pi3k 110α在110α突变或受体酪氨酸激酶激活时占主导地位，而pi3k 110β在pi3k/akt信号通路的重要负调控因子磷酸酶和紧张素同源物(pten)缺乏时占主导地位。最近的一项基因组分析显示，40-70％的患者pten/pi3k-akt存在遗传异常。并且，p110β选择性抑制剂的多项临床试验在pten缺陷晚期实体瘤患者中取得了有希望的结果。另有研究表明，抑制或敲低110α或110β可以逆转abc转运体介导的mdr，这为克服mdr挑战提供了一个新的可能靶点。
3、许
技术实现思路
1、针对小分子抗肿瘤药物抗肿瘤活性和耐药性差的技术问题，本专利技术提出一种靶向降解pi3k 110β的protac化合物及其制备方法和应用，所制备protacs对耐药细胞mcf-7/adm和a549/ddp具有明显的靶蛋白降解效果，并对肿瘤耐药细胞具有明显的的抗肿瘤活性效果。
2、为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、一种靶向降解pi3k110β的protac化合物，通式(ⅰ)如下：
4、
5、其中：
6、所述x为-nh-或-conh-；
7、所述e3 ligase是指e3泛素连接酶复合物中crbn或vhl小分子配体；
8、所述小分子配体选自如下结构：
9、
10、所述linker为连接基团，包括亚烷基或/和烷氧基；
11、所述亚烷基或烷氧基选自以下基团中任一个或它们的任意组合：-(ch2)n-、-(ch2)nco-、-(ch2 ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2co-、-(ch2ch2o)nch2ch2co-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂芳烃基；其中n表示1至15的自然数。
12、进一步的，本专利技术所述的靶向降解pi3k 110β的protac化合物，选自下列化合物：
13、
14、本专利技术所述的靶向降解pi3k 110β的protac化合物的制备方法如下：
15、按照路线1合成tgx221和中间体5。首先，2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(1)与丙二酰氯通过环化反应，得到化合物2；然后，化合物2被甲磺酰氯磺酰化后，与吗啉发生取代反应得到化合物3；用离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][bf4])作为溶剂，化合物3与丁基乙烯醚发生heck芳基化反应，得到含有丁基乙烯醚的中间体，然后再经水解得到中间体4；化合物4进行硼氢化钠还原，得到关键中间体5。
16、
17、按照路线2合成关键中间体vhl-l。首先，以对溴苄胺6为原料经boc保护得到化合物7；再通过铃木偶联反应与4-甲基噻唑偶联，得到化合物8；化合物8在酸性条件下脱保护，然后与(2s，4r)-1-(叔丁烷碳基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸在缩合剂hatu下经缩合反应，得到化合物9；然后，化合物9在酸性条件下脱保护，再与(s)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸偶联得到化合物10；最后将化合物10在酸性条件下去除boc基团，得到vhl配体vhl-l。
18、
19、按照路线3合成目标化合物。2-(boc-氨基)苯甲酸11在缩合试剂hatu下与不同类型的连接子发生缩合，得到化合物12；接着在碱性条件下水解后在hatu条件下与vhl-l缩合得到化合物13；将中间体5经三溴化磷处理转化为溴化物中间体，然后与脱除boc的化合物13发生烷基化反应，得到目标化合物。
20、
21、按照路线4合成目标化合物。以化合物14为起始原料，在碱性条件下与不同类型的连接子发生取代反应，得到化合物15。化合物15在酸性条件下脱除保护，然后与2-(boc-氨基)苯甲酸在缩合剂hatu存在下发生缩合反应得到化合物16。将中间体5经三溴化磷处理转化为溴化物中间体，然后与在酸性条件下脱除保护后的16发生烷基化反应，得到目标化合物。
22、
23、本专利技术所述的靶向泛素化降解pi3k 110β蛋白的protac化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
24、优选的，所述的肿瘤具体可以为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、脑胶质瘤等表达pi3k110β蛋白的肿瘤。
25、作为本专利技术的另一个专利技术点，本专利技术所述的靶向降解pi3k 110β蛋白的protac化合物与阿霉素、顺铂等化疗药物联用，可以下调肿瘤细胞中p-gp的表达，增强肿瘤耐药细胞对化疗药物的敏感性，在体内发挥更强的协同抗肿瘤作用。
26、优选的，所述的肿瘤耐药细胞可以为耐阿霉素的乳腺癌细胞(mcf-7/adm)、耐顺铂的肺癌细胞(a549/ddp)。
27、本专利技术的有益效果：
28、(1)本专利技术以110β特异性抑制剂tgx221为基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物，其特征在于，通式如下：
2.根据权利要求1所述的靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物，其特征在于，所述E3Ligase选自如下结构中的任一种：
3.根据权利要求1所述的靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物，其特征在于，所述亚烷基为-(CH2)n-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂芳烃基中任意一种或两种以上，所述烷氧基为-(CH2)nCO-、-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)nCH2CO-或-(CH2CH2O)nCH2CH2CO-中任意一种或两种以上，其中n表示1至15的自然数。
4.根据权利要求1所述的靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物，其特征在于，所述的PROTAC化合物选自以下结构式中的任一种：
5.权利要求1-4任一项所述靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，化合物J1-9的制备包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，PROTAC化
7.权利要求1-4任一所述靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求8靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、前列腺癌或脑胶质瘤。
9.根据权利要求8靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述PROTAC化合物与阿霉素或顺铂药物联用。
10.根据权利要求8靶向降解PI3K110β的PROTAC化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述PROTAC化合物作用于肿瘤细胞或肿瘤耐药细胞，所述肿瘤耐药细胞为耐阿霉素的乳腺癌细胞或耐顺铂的肺癌细胞。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向降解pi3k110β的protac化合物，其特征在于，通式如下：
2.根据权利要求1所述的靶向降解pi3k110β的protac化合物，其特征在于，所述e3ligase选自如下结构中的任一种：
3.根据权利要求1所述的靶向降解pi3k110β的protac化合物，其特征在于，所述亚烷基为-(ch2)n-、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂芳烃基中任意一种或两种以上，所述烷氧基为-(ch2)nco-、-(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2co-或-(ch2ch2o)nch2ch2co-中任意一种或两种以上，其中n表示1至15的自然数。
4.根据权利要求1所述的靶向降解pi3k110β的protac化合物，其特征在于，所述的protac化合物选自以下结构式中的任一种：
5.权利要求1-4任一项所述靶向降解pi3k110β的protac化合物的制备方法，其特征在于，化合...
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