【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体地说，是一种选择性tnfr1拮抗肽hydrostatin-sn61-4g在治疗脓毒症及防重症转化中的应用。
技术介绍
1、脓毒症(sepsis 3.0)是指因感染引起的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍。根据世界卫生组织全球疾病负担研究，2017年全球约有5000万脓毒症患者，其中1100万例患者因脓毒症而死亡，占全球总死亡人数的近20％，而且85％的脓毒症病例来自于低、中低或中等社会人口指数国家。这些研究表明，脓毒症是世界范围内极为常见的致病性疾病。脓毒症一经发现进展迅速，病人很快发生多种器官功能障碍，治疗一旦延误迅速进入休克状态。因此，阻断或预防脓毒症进展为重症是提高脓毒症生存率和改善脓毒症患者长期预后的关键问题。
2、脓毒症的发生发展机制极其复杂，可能涉及炎症介质的过度释放、氧化应激、线粒体损伤、内皮功能障碍以及免疫功能失调等多个因素。且过度释放所致的“细胞因子风暴”或“炎症风暴”(cytokine storm)被认为是诱发脓毒症多器官功能障碍(mods)的关键原因。炎症风暴目前普遍认为是革兰氏阴性菌内毒素脂多糖(lps)、细菌毒素和胞质双链dna等通过病原体相关分子模式(pamps)或危险相关分子模式(damps)刺激单核/巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，导致大量炎症介质如tnf-α、il-6、ifn-γ和il-1β等的释放。这些介质通过自动扩增效应，加剧全身炎症反应综合征(sirs)，引发和加重组织损伤。此外，炎症风暴还会影响免疫系统重要的调节细胞如t细胞，导致功能失调，随后
3、免疫失衡中另一重要方面是th17/treg细胞比例的失衡，直接关系到患者的预后。th17细胞在自身免疫性疾病和机体防御中起关键作用，由tnf-α、il-6、和tgf-β因子诱发；treg细胞则维持免疫耐受和抑制过度免疫反应的重要因素之一，可通过tnfr2促进treg细胞增殖。二者共同维持机体免疫稳态，清除病原体的同时防止过度免疫。脓毒症早期，病原体刺激使th17细胞大量增殖，并通过il-17作用于巨噬细胞诱导tnf-α为主的炎症因子的大量释放，tnf-α又会反过来刺激th17继续增殖，目的是保护机体，清除病原微生物。然而，病程中后期，过量的tnf-α等炎症介质超越机体调节能力，导致treg/th17比例失调，进而引起免疫抑制和麻痹，加剧感染。
4、综上所述，脓毒症的主要病理机制是由炎症介质的过度释放引发的炎症风暴及随之而来的免疫失衡，这些过程共同导致mods，并影响患者的死亡率和长期预后。
5、目前，脓毒症的临床治疗依赖于对因的抗感染治疗和对症的支持治疗，包括液体复苏、皮质类固醇抗炎治疗、血管活性药物等，但这些方法往往不能有效防疾病进展。临床上缺乏针对脓毒症的有效治疗药物，表明有必要开发更为有效的治疗策略。tnf-α是脓毒症炎症早期最主要的促炎细胞因子，与之相关的一种治疗方法是采用血液净化技术清除脓毒症患者体内过量的炎症介质，如高通量血液滤过(hvhf)、配对血浆滤过吸附(cpfa)以及血液灌流(hp)等技术。近年来ivoire、compact、compact-2等一系列大型多中心随机对照试验显示这些治疗方法可显著降低患者血浆中的tnf-α等炎症因子水平，但对脓毒症生存率和器官功能障碍的改善效果不佳。此外，以英夫利昔(infliximab,ifx)单抗和阿达木单抗(adalimumab)为代表的抗tnf-α单克隆抗体类药物，在治疗自身免疫性疾病中取得了成功，证实了细胞外阻断某些细胞因子是有效的策略。然而在脓毒症治疗中，抗tnf-α药物如(单克隆抗体azd0773、可溶性tnf受体)也曾开展过临床研究，但其临床收效甚微，反而高剂量时可能增加死亡风险。这表明完全阻断tnf-α的生物效应并不能够给脓毒症患者提供实质性的临床改善，推测可能是由于tnf与不同受体结合后介导的免疫调节功能相关。tnf-α结合激活其下游受体tnfsf1a，形成膜相关复合体，进而激活下游的经典nf-κb信号通路中的转录因子，发挥炎症作用，联合il-6等炎症因子造成炎症风暴，进而引起全身炎症反应综合征(sirs)；而tnf-α与tnf ii型受体结合后则可激活treg细胞增殖，同时抑制效应t细胞的活化和增殖，从而发挥抑制炎症和维持机体免疫稳态的保护作用。
6、除脓毒症外，重症流感、新型冠状病毒引发的肺部感染以及由未知病原体诱发的x疾病等也具有类似的发病机制。这些病原体可通过快速的高炎症反应导致不可逆的多器官损伤和死亡，且因高传染性而引发广泛关注，它们极大地增加了患者的病死率，引发了广泛的社会恐慌。特别值得关注的是，过度炎症引起的病情迅速进展到重症阶段，这为医护人员的及时干预提供了一个极为有限的治疗窗。因此，药物开发应该基于宿主对细菌、病毒、真菌等病原体的防御机制，以及先天免疫系统在疾病的发病机制和临床治疗中的作用，而不是单纯针对病原体的特征。
7、由此可见，本专利中提出了一个新的脓毒症防重症转化的治疗策略：选择性封闭tnf-tnfr1通路同时开放tnf-tnfr2通路，调节th17/treg平衡以维持免疫平衡，减缓病情进展到重症阶段，并延长早期治疗窗。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种选择性tnfr1拮抗肽hydrostatin-sn61-4g在制备治疗脓毒症及防重症转化的药物中的应用。本专利技术所使用的药物已于中国专利文献cn116898950a和cn 115073553a中公开了hydrostatin-sn61-4g可以治疗与tnf-α相关的非酒精性脂肪肝炎和炎症性肠病两种疾病，本专利技术是提供hydrostatin-sn61-4g新的适应症——脓毒症。
2、维持促炎反应和抗炎反应之间的平衡是宿主抗击脓毒症的关键，然而调节这一平衡以预防脓毒症向重症转化是一个复杂挑战。tnf-α及其受体在炎症和免疫调节中扮演着重要角色，是多种复杂炎症或自身免疫性疾病发病机制研究和药物设计的重要靶点。tnf-α也是脓毒症炎症早期最主要的促炎细胞因子，但临床上经血液净化技术或抗tnf-α治疗的效果有限。我们推测产生上述现象的原因可能是tnf-α通过其与tnfr1和tnfr2两种不同的受体结合后展现出不同的免疫调节功能。tnf-α的促炎和细胞凋亡功能主要由tnfr1介导，而通过tnfr2则可激活treg细胞增殖，同时抑制效应t细胞的活化和增殖，从而发挥抑制炎症和维持机体免疫稳态的保护作用。在脓毒症炎症风暴时期，大量释放的tnf-a通过tnfr1刺激th17细胞增殖而发挥促炎作用，目的是保护机体,清除病原微生物。此时，th17/treg比值升高。到了脓毒症中后期，tnf-a通过tnfr2促进treg细胞的增殖活化而发挥抑炎作用，当超过机体调节能力时造成机体免疫失衡，使得treg/th17比值升高，出现免疫抑制和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.选择性TNFR1拮抗肽Hydrostatin-SN61-4G在制备治疗脓毒症及防重症转化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的选择性TNFR1拮抗肽Hydrostatin-SN61-4G的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的选择性TNFR1拮抗肽是指Hydrostatin-SN61-4G只与TNFR1结合，而不与TNF-α、TNFR2结合，且能够竞争性抑制TNF-α和TNFR1的结合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脓毒症及防重症转化的药物为：以Hydrostatin-SN61-4G为唯一的活性成分，或包含选择性TNFR1拮抗肽Hydrostatin-SN61-4G的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂是片剂、颗粒剂、分散剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、粉针剂或气雾剂。
7.根据
...【技术特征摘要】
1.选择性tnfr1拮抗肽hydrostatin-sn61-4g在制备治疗脓毒症及防重症转化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的选择性tnfr1拮抗肽hydrostatin-sn61-4g的氨基酸序列如seq id no:1所示。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的选择性tnfr1拮抗肽是指hydrostatin-sn61-4g只与tnfr1结合，而不与tnf-α、tnfr2结合，且能够竞争性抑制tnf-α和tnfr1的结合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗脓毒...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆一鸣，李莹莹，周永红，叶瑞威，潘涵宇，林嘉仪，代豪瑞，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：
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