【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及胡椒碱或其衍生物的应用。
技术介绍
1、肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，是严重危害人类健康的疾病，亦是导致人类死亡的第二罪魁涡首。肿瘤细胞的典型特征为凋亡受阻、恶性增殖，白血病细胞的典型特征为凋亡受阻、恶性增殖、分化阻滞。因此，寻找能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞恶性增殖，或者促进肿瘤细胞分化的药物是治疗肿瘤的重要手段。尽管新的抗肿瘤技术如免疫治疗、细胞治疗等不断兴起，但是小分子抗肿瘤药物仍然是治疗肿瘤的重要基石。
2、胡椒碱，分子式为c17h19no3，化学名称为(e，e)-1-[5-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2，4-戊二烯基]-哌啶，结构式如下：
3、
4、胡椒碱是一种白色晶体粉末，熔点130～133℃，溶于乙酸、苯、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。主要提取自胡椒科植物，为胡椒科植物胡椒的干燥近成熟或成熟果实。集药用和食用为一体，药源丰富，在国内外临床应用和食用历史久远。胡椒碱是一种广谱抗惊厥药，对小鼠实验性电惊厥有良好的对抗作用，对戊四氮、印防己毒素、士的宁，以及脑室内注射筒箭毒碱、谷氨酸等引起的惊厥发作和听源性发作，都有不同程度的对抗作用。对某些类型的癫痫病也有疗效；胡椒碱对蝇类的毒性比除虫菊高。
技术实现思路
1、为了克服现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供一组胡椒碱衍生物。
2、本专利技术的目的之二在于提供上述胡椒碱衍生物的制备方法。>
3、本专利技术的目的之三在于提供胡椒碱或其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
5、一组胡椒碱衍生物，所述胡椒碱衍生物包括化合物pa-3、pa-4、pa-6、pa-7、pa-8、pb-1、pb-2、pb-3、pb-4、pb-5、pb-6、pb-7、pb-8、pb-9、pb-10、pc-2、pc-3、pc-4、pc-6、pc-7、pc-8、pc-9、pd-2、pd-3、pd-4、pd-5、pd-6、pd-7、pd-8和pd-9，所述胡椒碱衍生物的化学结构式分别如下所示：
6、
7、上述胡椒碱衍生物在药学上可接受的盐。
8、进一步地，所述的药学上可接受的盐的阴离子为无机阴离子或有机阴离子；无机阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或磷酸氢根；有机阴离子为乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根或葡萄糖酸根。
9、上述胡椒碱衍生物的制备方法，为如下方法中的任意一种：
10、(1)以无水二氯甲烷为溶剂，将巴豆酰氯和不同的取代胺在三乙胺作用下，常温反应；反应物用水和二氯甲烷反复萃取，有机层干燥，旋干，纯化得到目标化合物；
11、(2)以无水二氯甲烷为溶剂，将巴豆酰氯和不同的取代胺在三乙胺作用下，常温反应得到中间体，中间体再和不同的取代醛在dmso溶剂中，在碱性条件下反应过夜；反应物用水和二氯甲烷反复萃取，有机层干燥，旋干，纯化得到目标化合物；
12、其中，所述的取代胺为吗啉、4-哌啶基哌啶、4-甲基哌嗪、4-乙基哌嗪中的任意一种；
13、所述的取代醛为苯甲醛、3-甲基苯甲醛、或4-甲基苯甲醛、或4-甲氧基苯甲醛、或4-叔丁基苯甲醛、或4-苯基苯甲醛、或2-吗啉苯甲醛、或3,4-二甲氧基苯甲醛、或3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛中的任意一种。
14、进一步地，所述的巴豆酰氯和取代胺的摩尔比为2：1。
15、进一步地，所述的常温反应的时间为7±1小时。
16、进一步地，所述的中间体和取代醛的摩尔比为1：2。
17、进一步地，所述的碱性条件通过添加naoh实现，添加量按dmso溶剂：naoh＝4ml:1ml计。
18、胡椒碱或胡椒碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述胡椒碱或胡椒碱包括其在药学上可接受的盐；所述的应用为如下应用中任意一种或多种：
19、i.胡椒碱衍生物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用；
20、ii.胡椒碱或胡椒碱衍生物在制备治疗白血病的药物中的应用；
21、iii.胡椒碱或胡椒碱衍生物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
22、所述胡椒碱衍生物包括具有式ⅰ所示结构的化合物：
23、
24、式中，r1选自甲基、苯乙烯基、3-甲基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-叔丁基苯乙烯基、4-苯基苯乙烯基、3,4-亚甲二氧基苯乙烯基、2-吗啉苯乙烯基、3,4-二甲氧基苯乙烯基中的任意一种；
25、r2选自吗啉基、4-哌啶基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基中的任意一种。
26、进一步地，所述的胡椒碱衍生物包括化合物pa-1、pa-2、pa-3、pa-4、pa-5、pa-6、pa-7、pa-8、pb-1、pb-2、pb-3、pb-4、pb-5、pb-6、pb-7、pb-8、pb-9、pb-10、pc-1、pc-2、pc-3、pc-4、pc-5、pc-6、pc-7、pc-8、pc-9、pd-1、pd-2、pd-3、pd-4、pd-5、pd-6、pd-7、pd-8、pd-9中的任意一种；更优选为pa-6或pb-7；化合物pa-1～pd-9分别为具有如下所示结构的化合物：
27、
28、进一步地，所述的药学上可接受的盐的阴离子为无机阴离子或有机阴离子；无机阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或磷酸氢根；有机阴离子为乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根或葡萄糖酸根。
29、进一步地，所述的治疗卵巢癌的药物为治疗耐紫杉醇卵巢癌的药物。
30、进一步地，所述的治疗白血病的药物为具有促进白血病细胞分化和凋亡双重功能的药物。
31、进一步地，所述的抗肿瘤药物通过拮抗bcl-2、xiap、jak1、jak2、stat1和/或cl-parp蛋白表达抑制肿瘤细胞增殖。
32、进一步地，应用i为：pb-7、pc-6、pc-7、pc-8、pd-6、pd-7中的任意一种在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
33、进一步地，应用ii为：pa-1、pa-2、pa-3、pa-4、pa-5、pa-6、pa-7、pa-8、pb-1、pb-2、pb-3、pb-4、pb-5、pb-6、pb-7、pb-8、pb-9、pc-1、pc-2、pc-3、pc-4、pc-5、pc-6、pc-7、pc-8、pd-1、pd-2、pd-4、pd-5、pd-6、pd-7、pd-8、pd-9中的任意一种在制备治疗白血病的药物中的应用。
34、进一步地，应用iii为：pb-7在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
35、所述抗肿瘤药物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体剂型和气雾剂型。这几类剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一组胡椒碱衍生物，其特征在于：
2.权利要求1中所述的胡椒碱衍生物在药学上可接受的盐，其特征在于：
3.权利要求1中所述的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：为如下方法(1)、(2)中的任意一种：
4.根据权利要求3所述的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：
5.胡椒碱或胡椒碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
10.根据权利要求5-9任一项所述的应用，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一组胡椒碱衍生物，其特征在于：
2.权利要求1中所述的胡椒碱衍生物在药学上可接受的盐，其特征在于：
3.权利要求1中所述的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：为如下方法(1)、(2)中的任意一种：
4.根据权利要求3所述的胡椒碱衍生物的制备方法，其特征在于：
5.胡椒碱或胡椒碱衍生...
【专利技术属性】
技术研发人员：蓝金霞，侯文，刘圣兰，黄浩，戴伟，黄乐骏，康思爽，
申请(专利权)人：赣南医科大学，
类型：发明
国别省市：
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