【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及香豆素类似物的制备方法及在制备抗乳腺癌药物中的用途。
技术介绍
1、乳腺癌(bc)是全球女性中发病率最高、最致命的癌症类型。根据孕激素受体(pr)、雌激素受体(er)和人表皮生长因子受体-2(her2)等三种免疫表型，可将乳腺癌分为四种亚型：luminal a型(pr+、er+、her2-)、luminal b型(pr-、er+、her2+)、her-2型(pr-、er-、her2+)和三阴型(pr-、er-、her2-)。其中，三阴性乳腺癌(tnbc)具有高异质性、易复发和易转移等特性，使其成为恶性程度最高的一种亚型。据最新的临床研究，tnbc患者比率约占所有乳腺癌患者总数的15-20％。截至目前，化疗仍然是tnbc最主要的治疗方法。蒽环类和紫杉类化合物在tnbc的治疗中占据重要的地位，但这两类药物在tnbc的疗效并不优于“非三阴性”乳腺癌。此外，有研究发现一些bc患者(尤其是tnbc患者)对某些常规的化疗药物易产生耐药性，导致临床治疗效果欠佳及预后不良等的发生。因此，挖掘新颖有效的抗bc潜在药物分子仍是一个亟待解决的重要科学问题。
2、香豆素类化合物是一种含有苯并α-吡喃酮结构单元的天然化合物，拥有抗炎、抗氧化、抗菌及抗病毒等多种药理活性。鉴于香豆素类化合物具有毒性小、生物利用度高且易于结构修饰等优势，近期诸多文献报道了香豆素类似物在胃癌、结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌及恶性黑色素瘤等方面的抑制效应。这些发现提示，香豆素骨架可作为一种寻找和发现新型抗癌先导药物的有效模板。大多
3、本专利技术以香豆素骨架为研究对象，设计并合成了系列新型的香豆素类似物，并发现了具有抗乳腺癌(bc)的先导分子。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一是提供新型香豆素类似物的制备方法，进一步丰富香豆素类化合物的结构类型；另一个目的在于提供所述香豆素类似物的用途，包括所述类似物在乳腺癌中的应用。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、香豆素衍生物的化学结构通式如式(i)、式(ii)所示：
4、
5、其中，r1为氟，氯，溴，甲基，甲氧基，叔丁基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，1,3-二甲氧基-5-乙烯基苯；
6、r2为以下结构式中的一种：
7、
8、合成线路如下式所示：
9、
10、香豆素衍生物的制备方法，步骤如下：
11、(1)6-甲基香豆素的合成：将5-甲基水杨醛、乙酸钠置于圆底烧瓶中，ar脱气三次，加入n,n-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌30min，少量多次地滴加乙酸酐，升温至170℃，继续搅拌6h，tlc薄层检测，待原料应完全后，将反应体系冷却至室温，用二氯甲烷(3×10 ml)洗涤，收集有机层，再分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，粗产物经快速色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)，减压浓缩，纯化得到目标化合物2。其中，所述5-甲基水杨醛、乙酸钠、乙酸酐的摩尔比为1∶3∶2.5。
12、(2)6-溴甲基香豆素的合成：
13、称取6-甲基香豆素(目标化合物2)置于圆底烧瓶中，ar脱气三次，加入四氯化碳溶液，升温至85℃。同时，缓慢滴加含有n-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的乙腈溶液，反应过夜。tlc薄层检测，待原料反应完全后，将反应体系冷却至室温。经二氯甲烷(3×10ml)萃取，收集dcm层，无水na2so4干燥，粗品经正己烷和乙酸乙酯(1∶1)重结晶，抽滤，滤饼经真空干燥，获得目标化合物3。6-甲基香豆素、n-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1∶1∶0.2。
14、(3)化合物4a-4k的合成：
15、将苯酚衍生物和k2co3溶于乙腈中，室温搅拌1 h后。一边缓慢滴加6-溴甲基香豆素(目标化合物3)，一边将反应体系升温至85℃。反应过夜后，tlc薄层检测反应完全。抽滤，合并的滤液旋干，再分别用dcm(3×10ml)萃取，蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥有机层。粗产物经快速色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)，减压浓缩，得到目标化合物4a-4k。6-溴甲基香豆素、苯酚衍生物、碳酸钾的摩尔比为1：1.5：2。
16、(4)化合物5a-5u的合成：
17、化合物5a-5l的合成：取适量的氮杂环类化合物和碳酸钾溶于乙腈中，室温搅拌1h后，一边缓慢滴加6-溴甲基香豆素(目标化合物3)，一边将反应体系升温至85℃。继续反应12h，通过tlc薄层法检测原料反应完全，抽滤，旋干滤液，先后经二氯甲烷(3×10ml)萃取，蒸馏水和饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，粗品经快速色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)，得到目标化合物5a-5l。6-溴甲基香豆素、吲哚衍生物、氢化钠的摩尔比为0.9：1：1.1。
18、化合物5m-5u的合成：称取氢化钠置于史莱克管中，加入n,n-二甲基甲酰胺溶液。在0℃下，缓慢滴加dmf溶解的吲哚类化合物。滴毕，室温搅拌30min，向反应体系中逐滴加入dmf溶解的6-溴甲基香豆素(目标化合物3)。继续搅拌过夜后，反应完全。随后，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，蒸馏水和饱和食盐水洗涤，合并etoac层，无水na2so4干燥，粗产物经快速色谱法纯化(石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂)，减压浓缩，得到目标化合物5m-5u。6-溴甲基香豆素、氮杂环类化合物、碳酸钾的摩尔比为1：1.5：2。
19、香豆素类衍生物在制备用于预防或治疗乳腺癌药物中的应用。
20、进一步香豆素类衍生物在制备用于预防或治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。
21、作为优选：香豆素类衍生物结构式为
22、本专利技术以香豆素为基本骨架，展开了c-6位上的衍生化研究。其中，化合物5e和5f为首次报道结构新颖的衍生物，且对三阴性乳腺癌细胞mda-mb-231的选择性较高，这为后续开发抗tnbc先导分子提供了重要与参考。此外，本专利技术首次检测了已知化合物6-溴甲基香豆素对乳腺癌细胞mda-mb-231和mcf-7的抑制效应。6-溴甲基香豆素对两株乳腺癌细胞表现出中等强度的抑制作用，但对mda-mb-231细胞的选择性不如5e和5f，为其在抗乳腺癌药物中应用提供参考价值。
23、本专利技术合成的香豆素类衍生物在乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲醇和二甲基亚砜等多数有机溶剂中的溶解性能良好。
24、本专利技术获得的有益效果在于：一方面，提供了结构新颖的香豆素类似物，且对乳腺癌细胞mda-mb-231和mcf-7具有明显的抑制作用，并对mda-mb-231细胞呈现出较高的敏感性，表明香豆素类化合物具备开发成抗tnbc先导药物的潜力。另一方面，提供了上述类似物的化学结构及相应的合成路线，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类香豆素类衍生物，其特征在于：所述香豆素类衍生物的化学结构通式如式(I)、式(II)所示：
2.一种根据权利要求1所述香豆素类衍生物在制备用于预防或治疗乳腺癌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述香豆素类衍生物的应用，其特征在于：所述的乳腺癌为三阴性乳腺癌。
4.根据权利要求2所述香豆素类衍生物的应用，其特征在于：所述香豆素类衍生物结构式为：
5.根据权利要求2所述香豆素类衍生物的应用，其特征在于：所述药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。
【技术特征摘要】
1.一类香豆素类衍生物，其特征在于：所述香豆素类衍生物的化学结构通式如式(i)、式(ii)所示：
2.一种根据权利要求1所述香豆素类衍生物在制备用于预防或治疗乳腺癌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述香豆素类衍生物的应用，其特征在于：所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：王文倩，胡彩娟，李国勋，李剑，董春萍，王玲，缪丽霞，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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