【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗生素发酵制药，具体涉及一种子囊霉素的纯化方法。
技术介绍
1、子囊霉素也叫长川霉素(ascomycin，immunomycin，fk-520)，是二十三碳的大环内酯类化合物，是免疫抑制剂fk-506(他克莫司，tacrolimus)乙基类似物，40多年前日本藤泽制药公司从含有吸水链霉菌(streptomyces hygroscopicus的土壤中分离得到。研究发现子囊霉素具有很强的免疫抑制剂作用，目前子囊霉素已被广泛用作生产半合成api(如吡美莫司)的中间体。
2、目前关于子囊霉素分离纯化的方法，主要是采用发酵液或菌渣萃取出子囊霉素，再通过大孔树脂或硅胶进行纯化，最后使用混合溶剂结晶。
3、而用于生产吡美莫司的子囊霉素质量要求很高，高压液相色谱纯度至少要上98％以上，目前报道的结晶方式对纯度提高有限，尤其子囊霉素-19异构体、他克莫司-19异构体等杂质很难降低，因此目前更多的方式还是使用高压制备液相进行色谱分离，但使用高压制备液相进行色谱分离需要很大的设备投入，且方法复杂、成本高。
4、因此，开发一种操作简单且设备投入低、又能制得高纯度子囊霉素的纯化方法，具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种子囊霉素的纯化方法，用于解决现有技术中使用高压制备液相进行色谱分离子囊霉素的方法复杂、投入大的问题。
2、本专利技术提供一种子囊霉素的纯化方法，包括以下步骤：
3、(1)对包括子囊霉素粗品和异丙醚的第
4、(2)对所述第一中间液进行降温处理至30～32℃，并在30～32℃下进行第一保温处理，得到第二中间液；
5、(3)对所述第二中间液升温至37℃后，再进行降温处理至30～32℃，并在30～32℃下进行第二保温处理，得到第三中间液；
6、(4)对所述第三中间液在30～32℃下进行第一过滤处理，得到第一澄清液；
7、(5)对所述第一澄清液进行降温处理至10～15℃，并在10～15℃下依次进行第一结晶处理和第一分离处理，得到所述子囊霉素。
8、进一步地，在步骤(1)前，还包括以下步骤：
9、(6)对包括子囊霉素原料和异丙醚的第二混合溶液在60～62℃下依次进行第二溶解处理与第二过滤处理，得到第二澄清液；其中，子囊霉素原料的液相色谱纯度低于80％；
10、(7)对所述第二澄清液进行降温处理至5～10℃，并在5～10℃下依次进行第二结晶处理与第二分离处理，得到所述子囊霉素粗品。
11、进一步地，所述第一混合溶液中的所述子囊霉素粗品的含量为7～9g/l；和/或，
12、所述第二混合溶液中的所述子囊霉素原料的含量为20～40g/l。
13、进一步地，所述降温处理的降温速率为2～5℃/h。
14、进一步地，步骤(3)中升温的速率为2～5℃/h。
15、进一步地，还包括：对所述子囊霉素循环执行步骤(1)～(5)。
16、进一步地，还包括：在步骤(4)前，重复步骤(3)至少两次。
17、进一步地，所述第一溶解处理的保温时间不低于30min；和/或，
18、所述第一结晶处理的保温时间不低于3h；和/或，
19、所述第二溶解处理的保温时间不低于30min；和/或，
20、所述第一保温处理的保温时间不低于1h；和/或，
21、所述第二保温处理的保温时间不低于1h；和/或，
22、所述第二结晶处理的保温时间不低于3h。
23、进一步地，所述第一过滤处理采用除菌板或有机滤膜中的至少一种进行；和/或，
24、所述第二过滤处理采用除菌板或有机滤膜中的至少一种进行。
25、进一步地，所述除菌板或有机滤膜的平均孔径不高于0.45μm。
26、本专利技术提供的子囊霉素的纯化方法，通过采用异丙醚作为萃取剂，并且限定了具体的纯化步骤和温度，能够制得高纯度的子囊霉素，并且结晶溶液单一，方便回收，生产操作简便，设备兼容性好，并且对起始物料质量兼容性好。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种子囊霉素的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在步骤(1)前，还包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述第一混合溶液中的所述子囊霉素粗品的含量为7～9g/L；和/或，
4.根据权利要求1-3任一项所述的纯化方法，其特征在于，所述降温处理的降温速率为2～5℃/h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中升温的速率为2～5℃/h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的纯化方法，其特征在于，还包括：对所述子囊霉素循环执行步骤(1)～(5)。
7.根据权利要求1-6任一项所述的纯化方法，其特征在于，还包括：在步骤(4)前，重复步骤(3)至少两次。
8.根据权利要求1-7任一项所述的纯化方法，其特征在于，所述第一溶解处理的保温时间不低于30min；和/或，
9.根据权利要求1-8任一项所述的纯化方法，其特征在于，所述第一过滤处理采用除菌板或有机滤膜中的至少一种进行；和/或，
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【技术特征摘要】
1.一种子囊霉素的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在步骤(1)前，还包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述第一混合溶液中的所述子囊霉素粗品的含量为7～9g/l；和/或，
4.根据权利要求1-3任一项所述的纯化方法，其特征在于，所述降温处理的降温速率为2～5℃/h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中升温的速率为2～5℃/h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的纯化方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：何勇崴，封维，李洋益，张葵，
申请(专利权)人：北大医药重庆大新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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