扁桃酸衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］为氢、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、低级烷氧基－羰基、芳基－低级烷氧基－羰基、芳氧基－羰基、低级烷基－羰基、芳基－羰基或被卤素取代的低级烷氧基－羰基；　　　　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相互独立地选自氢、卤素、羟基、羧基－低级烷基－ＮＨ、氨基甲酰基－低级烷基－ＮＨ、低级烷氧基－羰基－低级烷基－ＮＨ、羟基－环烷基－氧基、二羟基－环烷基－氧基、芳基、芳氧基、芳基－ＮＨ、芳基－低级烷基－ＮＨ、芳基－低级烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ、芳基－低级烷氧基－羰基－ＮＨ、芳基－低级烷基－ＮＨ－羰基－ＮＨ、杂芳基氧基、杂芳基－低级烷基－ＮＨ和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、ＣＦ↓［３］、芳基、杂芳基、低级烷基－氨基甲酰基、低级烷氧基－羰基、芳基－氨基甲酰基、低级烷氧基－低级烷基－氨基甲酰基、杂环基－低级烷基－氨基甲酰基或Ｎ（低级烷基）↓［２］－低级烷基－氨基甲酰基取代；　　　　Ｒ↑［５］为低级烷基或环烷基，或者如果Ｘ为Ｏ或ＮＲ↑［１２］，Ｒ↑［５］也可以为氢；　　　　Ｒ↑［６］为氢、低级烷基或氟代－低级烷基；　　　　Ｙ为Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［１１］；　　　　Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基－氨基、二－低级烷基－氨基、低级烷基－羰基－氨基、ＮＯ↓［２］、氟代－低级烷基、低级烷氧基、羟基－低级烷氧基、氟代－低级烷氧基、低级炔基、羟基－低级炔基、芳基、芳基－低级烷氧基、芳氧基、芳氧基－低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基－羰基－低级烷氧基、氨基甲酰基－低级烷氧基、羧基－低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基－低级烷氧基、低级烷基－氨基－低级烷氧基和二－低级烷基－氨基－低级烷氧基、低级烷基－羰基－氨基－低级烷基、ＨＯ－Ｎ＝ＣＨ、ＨＣＯ、氟代－低级烷基－ＳＯ↓［２］－Ｏ、（低级烷氧基）↓［２－４］、ＣＨ（低级烷氧基）↓［２］、羟基－氯代－低级烷氧基、芳基－低级烷氧基－低级烷氧基、芳基－ＮＨ、芳基－ＮＨ－低级烷基、芳基－低级烷基－羰基－ＮＨ、杂环基－低级烷基、杂环基－羰基、杂环基－低级烷氧基、低级烷基－氨基甲酰基、氟代－低级烷基－氨基甲酰基、环烷基－氨基甲酰基、环烷基－低级烷基－氨基甲酰基、二－低级烷基－氨基甲酰基、低级烷氧基－低级烷基－氨基甲酰基、二－低级烷基－氨基甲酰基－低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基－低级烷氧基、氨基－低级烷基、低级烷基、羟基－低级烷基、环烷基和环烷基－低级烷氧基，其任选地被低级烷基取代；　　　　或者　　　　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［７］相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］一起或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［７］一起为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［７］或Ｒ↑［９］分别如以上所定义；　　　　Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１２］或ＳＯ↓［２］；　　　　Ｒ↑［１２］为氢、低级烷基或低级烷基－羰基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的新的扁桃酸衍生物及其可药用盐 其中R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代；R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；Y为N或C-R11；R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基、低级烷基-羰基-氨基-低级烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低级烷基-SO2-O、(低级烷氧基)2-4、CH(低级烷氧基)2、羟基-氯代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基-低级烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低级烷基、芳基-低级烷基-羰基-NH、杂环基-低级烷基、杂环基-羰基、杂环基-低级烷氧基、低级烷基-氨基甲酰基、氟代-低级烷基-氨基甲酰基、环烷基-氨基甲酰基、环烷基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基和环烷基-低级烷氧基，其任选地被低级烷基取代；或者R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；X为O、S、NR12或SO2；R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。此外，本专利技术涉及制备上述化合物的方法、含有所述化合物地药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。式(I)的化合物是活性化合物且可以抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是在生理条件下被转化为这样的活性化合物的衍生物。因此这些化合物对这些因子诱导的血小板凝集和血浆的血凝固均有影响。因此，它们抑制血栓形成，可用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物对肿瘤细胞有作用并可防止转移。因此它们也可以用作抗肿瘤剂。因子VIIa抑制剂以前曾被建议用于抑制血栓形成以及用于相关疾病的治疗(WO 00/35858)。但是，仍然需要具有改善的药理性质的新的因子VIIa抑制剂。本专利技术提供了式(I)的新化合物，其是因子VIIa抑制剂。本专利技术的化合物与已知化合物相比具有改善的药理性质。除非另外指出，否则给出以下定义是为了说明和定义描述本专利技术所用的各种术语的含义和范围。在本文中，术语“低级”意指含有1至7个、优选1至4个碳原子的基团。术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。单独的或与其它基团组合的术语“烷基”意指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃基。以下所述的低级烷基也是优选的烷基。单独的或与其它基团组合的术语“低级烷基”意指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链的单价烷基。该术语进一步的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低级烷基可以任选地被例如羟基取代。这样取代的低级烷基称作“羟基-低级烷基”。其它可能的任选的取代基有例如卤素。术语“氟代-低级烷基”意指被氟单取代或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的例子有例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。术语“环烷基”意指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的单价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选地被例如羟基或低级烷基取代。术语“环烷基氧基”意指基团环烷基-O-。术语“烷氧基”意指基团R′-O-，其中R′为烷基。术语“低级烷氧基”意指基团R′-O-，其中R′为低级烷基。术语“硫代-烷氧基”意指基团R′-S-，其中R′为烷基。术语“硫代-低级烷氧基”意指基团R′-S-，其中R′为低级烷基。术语“氟代-低级烷氧基”意指基团R″-O-，其中R″为氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的例子有例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。单独的与其它基团组合的术语“链烯基”表示包含烯键和2至20个、优选2至16个碳原子、更优选2至10个碳原子的直链或支链的烃基。以下所述的低级链烯基也是优选的链烯基。术语“低级链烯基”意指包含烯键和2至7个、优选2至4个碳原子的直链或支链的烃基，例如2-丙烯基。单独的或与其它基团组合的术语“炔基”表示包含三键和不超过20个、优选不超过16个碳原子的直链或支链的烃基。术语“低级炔基”意指包含三键和2至7个、优选2至4个碳原子的直链或支链的烃基，例如2-丙炔基。低级炔基可以被例如羟基取代。术语“亚烷基”意指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选不超过10个碳原子的直链或支链的二价饱和脂族烃基。以下所述的低级亚烷基也是优选的亚烷基。术语“低级亚烷基”意指1至7个、优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链的二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级亚烷基。术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个、优选1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级链烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(dioxo-lower-alklylene)(形成例如苯并二氧基(benzodioxyl))、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基-羰基、低级烷基-羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代-低级烷基、氟代-低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·班纳，L·C·戈比，K·格勒布克斯宾登，U·奥布斯特，C·M·斯塔尔，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：