【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，尤其涉及一种树脂糖苷类化合物，其制备方法和用途，以及包含其的药物组合物。
技术介绍
1、树脂糖苷类化合物是一类结构复杂新颖的化合物，主要分布在旋花科植物中。树脂糖苷类化合物其组成常常包括一个长链脂肪酸作为苷元与一个寡糖链形成内酯，同时有多个小分子有机酸作为修饰性取代基酯化在糖链上，所以有时树脂糖苷又被称作大环内酯类化合物。形成大环内酯的脂肪酸主要有四种，jalapinolic acid(药喇叭脂酸,即(11s)-羟基-十六烷酸)，convolvulinolic acid(旋花醇酸，即(11s)-羟基-十四烷酸)，ipurolicacid((3s,11s)-双羟基-十四烷酸)及(3s,11s)-双羟基-十六烷酸；组成寡糖链的糖主要有d-葡萄糖(d-glucose)，l-鼠李糖(l-rhamnose)及d–岩藻糖(d-fucose)和d–鸡纳糖(d-quinovose)。树脂糖苷一般由一个脂肪酸作为苷元与不同数量、种类的单糖形成内酯，由于连接位置的变化以及多种不同取代基酯化位置的变化，使树脂糖苷类化合物结构多样。所形成的内酯环因环内糖基数目以及内酯键键合位点不同可以形成18，19，21，22，25和27元环。
2、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)是人类最主要的g+致病菌，可引起化脓性感染、肺炎等局部感染，以及败血症、脓毒症等全身感染。金葡菌广泛分布于自然界中，且常为耐药菌株，是医院感染的重要因素。长期以来，治疗金葡菌感染常用的药物是抗生素，糖肽类抗生素万古霉素被认为是治
3、alpha-hemolysin(α-溶血素，αhl)亦称alpha-toxin，是由293个氨基酸编码的33.2kd毒性蛋白，体外溶血实验表明天然的αhl毒素能够导致全血红细胞裂解而释放血红蛋白，具有急性溶血效应。由金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)分泌的ahl是一种穿孔毒素，能够在细胞膜上形成七聚体，改变细胞膜通透性，释放细胞内容物而导致细胞溶解，是金黄色葡萄球菌重要的致病因子之一，敲除αhl基因后的金黄色葡萄球菌菌株在致病能力上大大减弱，αhl是金葡菌最重要的毒力因子，在几乎所有菌株中均有表达，是影响金葡菌致病性的关键的毒力因子，也是金黄色葡萄球菌引起的败血症中发生的血栓事件的主要原因。
4、αhl在敏感细胞的细胞膜表面自组装形成七聚体，该七聚体是一个直径约1.5nm的纳米孔道，插入至细胞膜后能引起细胞内容物的渗漏，造成细胞离子失衡，结构和功能紊乱，进而导致细胞的死亡。它可以吸附红细胞膜导致败血症。同时它还损害其它多种类型的真核细胞，进而引起全身炎症反应。
5、因此，基于α-溶血素进行药物干预对金葡菌感染导致的急性溶血，肺炎，脓毒症等疾病的治疗具有重大意义。针对于αhl表达方面，先前已有研究报道可以通过抑制ahl活性而降低金黄色葡萄球菌的致病性，但作用弱且仅仅处于活性测试阶段。拮抗α-hl的作用，主要报道的为一些抗体药物，aridis制药公司的全人源抗体ar-301已经进入全球多中心临床试验阶段，并获得孤儿药资格认定；阿斯利康的人源化抗体medi4893正在开展iii期临床研究，用于治疗呼吸机相关性肺炎和葡萄球菌感染。
6、然而，抗体药物主要是对α-hl的中和，针对α-hl最为主要致病的七聚体纳米孔道的药物尚未见报道，唯一报道对纳米孔道有作用的化合物为β-环糊精(β-cd)，但β-环糊精在体内外实验中活性较差，限制其进一步开发。αhl已作为开发抗金黄色葡萄球菌的重要靶标分子。因此，α-溶血素七聚体纳米孔道可以成为α-溶血素为靶点药物，特别是小分子药物开发的新方向。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供了一种从旋花科(convolvulaceae)植物中分离得到的式(i)树脂糖苷类化合物，及其制备方法，它们为α-溶血素纳米孔道阻滞剂，且在α-溶血素全身溶血模型和α-溶血素全身炎症模型中均证明了显著的保护或治疗作用，可以单独或者与现有抗菌药物合用，从而预防和/或治疗由α-溶血素和/或产生α-溶血素的微生物导致的感染或感染相关疾病。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种树脂糖苷类化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下述通式i
3、
4、其中，
5、n为5至13的正整数；
6、r1为化学键，与r3、r4、r5、r7、r8或r10的其中之一连接形成环；
7、其中，与r1成环的基团选自-oco-、-oco-(c1-c6亚烷基)-o-co-，其中左端与环连接，右端与r1连接；其他未成环基团各自独立地选自-oh、-o-(取代或未取代的c1-c6烷基)、-o-co-(取代或未取代的c1-c6烷基)；
8、r6为(ch2)mch3，其中m为0至5的正整数；并且，当r1为化学键，与r3连接形成环时，r6中的m为0或1；
9、r9选自c1-c3烷基；
10、其中所述取代是指基团中的1个或多个氢原子被选自羟基、-o-(c1-c3烷基)的取代基取代。
11、在另一优选例中，所述化合物具有下述通式ii-1、ii-2或ii-3的结构：
12、
13、其中，x选自-oco-、-oco-(c1-c6亚烷基)-o-co-，其中左端与环连接，右端与y连接；
14、表示化学键；
15、y为-(ch2)n-，n为5至13的正整数；
16、r3、r4、r5、r7、r8或r10各自独立地选自-oh、-o-(取代或未取代的c1-c6烷基)、-o-co-(取代或未取代的c1-c6烷基)；其中所述取代是指基团中的1个或多个氢原子被选自羟基、-o-(c1-c3烷基)的取代基取代；
17、r6、r9如本专利技术第一方面所定义。
18、在另一优选例中，n为5、6、7、8、9、10、11、12或13。
19、在另一优选例中，m为0、1、2、3、4或5。
20、在另一优选例中，r9选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
21、在另一优选例中，所述与r1成环的基团为r3时，其他未成环基团为r4、r5、r7、r8和r10。所述与r1成环的基团为r4时，其他未成环基团为r3、r5、r7、r8和r10；所述与r1成环的基团为r5时，其他未成环基团为r4、r3、r7、r8和r10；所述与r1成环的基团为r7时，其他未成环基团为r4、r5、r3、r8和r10；所述与r8成环的基团为r3时，其他未成环基团为r4、r5、r7、r3和r10；所述与r1成环的基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种树脂糖苷类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有下述通式I
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下述通式II-1、II-2或II-3的结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
6.一种提取物活性部位，所述活性部位由旋花科植物通过以下提取方法提取得到，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
7.如权利要求6所述的活性部位，其特征在于，所述方法包括以下一个或多个特征：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
9.一种如权利要求1所述的树脂糖苷类化合物或如权利要求6所述的活性部位的用途，所述化合物或活性部位用于制备一药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染和/或其并发症，
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述类似α-溶血素的成孔毒素选自下组：致死毒素(LT)、MspA毒素、溶细胞素A(Cly
...【技术特征摘要】
1.一种树脂糖苷类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有下述通式i
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下述通式ii-1、ii-2或ii-3的结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
6.一种提取物活性部位，所述活性部位由旋花科植物通过以下提取方法提取得到，其特征在于，所述方法包括以...
【专利技术属性】
技术研发人员：宣利江，高召兵，王文琼，夏冰清，左晓丽，方洁，方遂，李晨悦，顾云龙，陈曈，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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