【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
1、帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)，商品名化学名称为n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是由辉瑞制药研发第一个注射用选择性环氧化酶-2抑制剂，是伐地昔布的无活性前体药物，注射后在体内经肝脏代谢为伐地昔布发挥作用。athanasakis证实静脉注射40mg帕瑞昔布钠可作为有效的阿片类药物补充治疗，提高术后镇痛管理，减少阿片类药物相关不良事件，降低平均治疗费用。2002年3月获得欧盟上上市批准，2008年5月在我国获准上市，用于手术后疼痛的治疗。
2、注射用帕瑞昔布钠，其主要成分为帕瑞昔布钠，是帕瑞昔布钠与其他辅料经过配制及冻干处理后得到的一种白色或类白色冻干块状物。具体的应用过程为，对采用无菌技术配制的帕瑞昔布冻干粉(即帕瑞昔布钠)进行如下操作：去除塑料启扣盖，暴露注帕瑞昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分；用无菌注射器及针头吸取适用溶剂(20mg帕瑞昔布钠用1ml溶剂配制，40mg帕瑞昔布钠用2ml溶剂配制)；然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注入溶剂；轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液；将瓶内全部药液抽出供单次给药。
3、帕瑞昔布钠在水中具有较高的溶解度，但帕瑞昔布钠容易水解为伐地昔布，若在体外便转化成较多的伐地昔布，将使得溶液形成不溶的颗粒物质，影响药效的发挥还造成安全隐患。因此，注射用帕瑞昔布钠冻干制剂需严格控制水分，避免造成明显水解，影响产品稳定性。此外
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是现有的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂稳定性和复溶性都较差。
2、一方面，本专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，该注射用帕瑞昔布钠冻干制剂具有较好的稳定性和复溶性。
3、另一方面，本专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，该方法制备的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂含水量低，具有较佳的复溶性。
4、本专利技术通过下述技术方案实现：
5、一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
6、将注射用水与赋形剂混合，搅拌溶解后，加入磷酸氢二钠，搅拌至磷酸氢二钠溶解，得到溶液1；
7、将溶液1与帕瑞昔布钠混合，搅拌均匀后，得到溶液2；
8、用ph值调节剂调节溶液2的ph值为8.15～8.25，通过滤膜过滤，再补入余量注射用水至处方量，得到溶液3；
9、将溶液3分装后，得到分装品，将分装品进行冷冻干燥，其中，所述冷冻干燥包括如下步骤：
10、按照1～2℃/min降温至-31～-35℃，同时以2000～2500r/min的转速不断旋转分装品，保温1～2h；通过微波干燥的方式将分装品升温至-10～-5℃,保持2～3h，同时控制真空度为0.3～0.5mbar；再通过微波干燥的方式将分装品升温至5～15℃，保持2～3h，同时控制真空度为0.3～0.5mbar；最后通过微波干燥的方式将分装品升温至25～35℃，保持2～3h，同时控制真空度为0.3～0.5mbar；
11、将冷冻干燥后的分装品压塞、轧盖，即得注射用帕瑞昔布钠冻干制剂。
12、作为一种可能的设计，上述溶液1的配制温度为15～20℃，溶液1中的注射用水添加量为配制总量的50～70％。
13、作为一种可能的设计，上述ph值调节剂为氢氧化钠或磷酸。
14、作为一种可能的设计，上述滤膜为0.22μm聚醚砜滤膜。
15、作为一种可能的设计，上述分装前往灌装瓶中充入氮气；所述分装品以帕瑞昔布计，含帕瑞昔布20mg。
16、作为一种可能的设计，上述微波功率为1～1.5w，微波加热时，分装品的底盘材质为多壁碳纳米管。
17、一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：
18、帕瑞昔布钠20份、赋形剂4～6份和磷酸氢二钠0.7～1.3份，
19、所述赋形剂包括甘露醇、壳聚糖和蔗糖。
20、作为一种可能的设计，上述甘露醇、壳聚糖和蔗糖的重量比为(1～1.5):(0.5～0.8):(0.2～0.5)。
21、作为一种可能的设计，上述甘露醇、壳聚糖和蔗糖的重量比为1.5:0.7:0.3。
22、本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
23、本专利技术通过赋形剂为帕瑞昔布钠提供网状骨架结构支撑，使得冻干制剂有优良的成形性和，并且通过ph值调节剂精确调节溶液的ph值，降低了杂质(伐地昔布)的产生，并且通过旋转预冻-微波冷冻干燥的结合，解决了现有技术的冷冻过程溶质不易快速成型，水分排除效果差和复溶性差的问题，能够维持疏松稳定的孔隙结构便于水分快速升华，实现快速干燥，使得本制剂能够具有良好的稳定性，并且孔隙结构不易坍塌，使得本制剂的复溶性好。
24、具体来说，冷冻干燥时先通过旋转和1～2℃/min的降温速度，在降温过程中，分装瓶内的溶液会沿着转轴不断旋转，使得溶液不断与瓶壁接触，提高温度交换速度，加快冷冻速度，而由于瓶体不断旋转，即使是以较慢速度降温冷冻，溶液在形成大晶粒之前会由于重力和惯性的原因不断变换位置，使得形成的细小均匀的晶粒，且能够保证晶粒之间的空隙较大，使得后续冷冻干燥时，水分可以顺利升华，从而实现快速干燥，显著降低制剂中的残余水分；在后续通过梯度微波干燥的方式，以微波辐射带动水分子不断摩擦碰撞，进一步增大水分散逸通道的同时，使得水分吸热蒸发，可以加快传热效率，提高水分蒸发速度，并且由于水分对微波辐射吸收能力更好，溶质对微波辐射吸收能力更差，且微博辐射仅是影响分子内部的摩擦和膨胀，旋转冷冻形成的疏松结构不会因此而塌陷、萎缩，会保持良好的孔隙结构，使得本制剂具有优良的复溶性，遇水可以迅速溶解。此外，在微波干燥过程采用梯度升温的方式进行，这样能够在保证对水分的去除效果的同时，进一步保证疏松结构的稳定性，提高本制剂的稳定性和复溶性。
25、本专利技术以甘露醇、壳聚糖和蔗糖共同作为赋形剂，帕瑞昔布钠可以与甘露醇、壳聚糖和蔗糖形成网状结构，使得本制剂的成形性较好，三者的惰性较强，可以保护帕瑞昔布钠，具体来说，甘露醇结晶会改变帕瑞昔布钠的水分布情况，可以抑制帕瑞昔布钠的吸湿性，提高本制剂的稳定性，同时壳聚糖可以提高帕瑞昔布钠对网状骨架结构的粘附效果，提高本制剂的复溶性，蔗糖有很好的水化能力，也可以提高本制剂的复溶性，另外，本专利技术人研究后发现，三者搭配使用能够有效提高稳定性和复溶性。
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1.一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述溶液1的配制温度为15～20℃，溶液1中的注射用水添加量为配制总量的50～70％。
3.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述pH值调节剂为氢氧化钠或磷酸。
4.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述滤膜为0.22μm聚醚砜滤膜。
5.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，分装前往灌装瓶中充入氮气；所述分装品以帕瑞昔布计，含帕瑞昔布20mg。
6.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述微波功率为1～1.5W。
7.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述微波加热时，分装品的底盘材质为多壁碳纳米管。
8.通过权利要求1～7任意一项方法制备的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，
9.根据权利要求8所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述甘露醇、壳聚糖和蔗糖的重量比为(1～1.5):(0.5～0.8):(0.2～0.5)。
10.根据权利要求8所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述甘露醇、壳聚糖和蔗糖的重量比为1.5:0.7:0.3。
...【技术特征摘要】
1.一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述溶液1的配制温度为15～20℃，溶液1中的注射用水添加量为配制总量的50～70％。
3.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述ph值调节剂为氢氧化钠或磷酸。
4.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述滤膜为0.22μm聚醚砜滤膜。
5.根据权利要求1所述的一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，分装前往灌装瓶中充入氮气；所述分装品以帕瑞昔布计，含帕瑞昔布20mg。
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【专利技术属性】
技术研发人员：冯舟，普盼盼，叶英浩，
申请(专利权)人：成都晶富医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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