【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种作为parg抑制剂的三环杂环衍生物。本专利技术同时涉及制备所述三环杂环衍生物的方法，药物组合物，和涉及parg活性的疾病的治疗方法，例如，癌症和其他疾病。
技术介绍
0、技术背景
1、dna损伤修复(ddr)是细胞识别和纠正编码其基因组的dna分子损伤的一系列过程的集合。但癌症一旦形成，dna修复途径就成为一把双刃剑，因为它们会促进癌细胞对化疗和放疗造成dna损伤的修复和细胞存活。另一方面，dna修复受损的癌症很容易受到dna损伤，并且依赖于其它的互补修复途径，这些途径可作为被开发用于治疗癌症的策略。
2、异常的ddr通常会使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感，因此有缺陷的ddr可以开发成靶向癌症疗法。针对dna修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略。例如，聚(adp-核糖)聚合酶(parp)在治疗brca缺陷型乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(audeh mw等，2010)。
3、聚(adp-核糖基)化(parylation)是一种独特的翻译后修饰，通过不同的分子途径，特别是dna修复来维持基因组稳定性(kraus wl等，2015)。parp与断裂的dna结合以及parp自身聚adp-核糖(par)的快速合成是单链和dna修复过程中最早的事件之一。目前，parp抑制剂主要抑制parp1和parp2酶活性，从而抑制parp1/2依赖性dna修复。最近，对parp抑制剂的临床耐药性已被报道(drost和jonkers，2014)(barber lj等，201
4、parylation是一种短暂的翻译后修饰，可被par糖水解酶快速降解parglycohydrolase(parg)(barkauskaite e等，2015)。当parp与par结合时，其催化活性会降低，因此parg活性有助于将parp恢复到其催化活性形式(curtin和szabo，2013)。与parp类似，parg也促进dna双链断裂(dsb)和单链断裂(ssb)修复(mortusewicz o等，2011)。除了在dna修复中的主要作用外，parg还影响rna剪接、转录和表观遗传调控中的par信号传导(ji和tulin 2009)(le may n等，2012)(dahl m等2014)(guastafierro t等，2013)(caiafa p等，2009)。一些证据表明，parg缺失会抑制ssb修复并降低brca2缺陷细胞的存活率(fathers c等，2012)。然而，其他肿瘤突变可能会导致dsb修复机制缺陷(所谓的“brcaness”)，也可能导致肿瘤细胞对parg抑制敏感。
5、然而，并非所有药物(例如吉西他滨，喜树碱)对parg缺失敏感，这表明parg功能与ddr、化疗和放疗的某些途径具有特异性(fujihara h等，2009)(shirai h等，2013)(zhou y等，2011)。在人类中，parg敲除或缺失可以使肺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞对辐射或实验性dna损伤剂(例如过氧化氢、甲基甲磺酸)敏感(ame jc等，2009)(nakadate y等，2013)(shirai h等，2013)。
6、一些研究表明，parg抑制可能为parp耐药细胞提供治疗优势(fisher ae等，2007)。此外，据报道，在乳腺癌细胞中parg的缺失引发的基因表达模式与parp的缺失引发的基因表达模式具有明显不同(frizzell km等，2009)。卵巢癌细胞对parp抑制剂和parg抑制剂的响应不同，对后者的响应更加敏感，是由于持续的复制叉停滞及复制灾难造成的(pillay n等，2019)(coulson-gilmer c等，2021)。
7、最近的研究还表明抑制parg和抑制parp存在机制差异。与parp缺失相比，parg基因缺失毒性会导致nad水平下降，并导致肺癌细胞死亡，这可能是由于能量衰竭造成的(erdelyi k等，2009)。抑制parg还可以消耗nad+，从而增强idh突变肿瘤细胞中烷基化化疗的代谢致死率(nagashima h等，2020)。
8、目前已知的具有细胞渗透性parg抑制剂是很有限的，例如tannic acid或gallotannin或pdd00017273，其对parg的特异性较低且生物利用度有限(sun y等，2012)(fathers c等，2012)(blenn c等，2011)(james di等，2016)。
9、本专利技术提供一种具有细胞渗透性的parg抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术尤其涉及一种式(i)所示的化合物，
2、
3、或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，所述变量定义于本文中。
4、另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括：式(i)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物和至少一种药学上可接受的载体。
5、另一方面，本专利技术提供一种抑制parg的方法，包括：
6、parg与式(i)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物接触。
7、另一方面，本专利技术提供一种治疗癌症和其他疾病的方法，包括：向患者施用治疗有效量的式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物。
8、一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自O；或
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y3选自N；或，Y3选自CR8；R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；优选地，R8选自H，D，F，Cl，OH，NH2，CN，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CF3，CHF2，CH2F，OMe，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCF3，或SF5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y1选自N，Y2选自CR7；或
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，Cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3或4个R9取代；优选地，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2或3个R9取代；
6.根据权利
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R1独立地选自H，D，
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R2和R3独立地选自H，
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R4独立地选自H，D，
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IIA)所示：
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x选自o；或
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，y3选自n；或，y3选自cr8；r8选自h，d，cn，卤素，oh，nh2，c1-c3烷基，c1-c3卤代烷基，-o-c1-c3烷基，-oc1-c3卤代烷基，c1-c3氰基烷基，或sf5；优选地，r8选自h，d，f，cl，oh，nh2，cn，ch3，ch2ch3，ch2ch2ch3，ch(ch3)2，cf3，chf2，ch2f，ome，och2ch3，och2ch2ch3，och(ch3)2，ocf3，或sf5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，y1选自n，y2选自cr7；或
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3或4个r9取代；优选地，cy1选自5元杂芳基任选地被1，2或3个r9取代；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，cy2选自c6-c10芳基，饱和的c3-c10环烷基，部分不饱和的c3-c10环烷基，5-10元杂芳基，饱和的4-14元杂环基或部分不饱和的4-14元杂环基；其中，所述c6-c10芳基，...
【专利技术属性】
技术研发人员：卓金聪，张垚，郁章琦，颜丹，周文来，
申请(专利权)人：北京丹擎医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。