阿普米司特的制备方法技术

技术编号：43143948 阅读：21 留言：0更新日期：2024-10-29 17:46

本发明专利技术公开了一种阿普米司特的制备方法，以1‑（3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基）‑2‑（甲磺酰基）乙酮为原料，在催化剂作用下胺化、还原得到（ S ）‑1‑（ 3‑乙氧基‑4‑甲氧基）苯基‑2‑甲磺酰基乙胺，得到的（ S ）‑1‑（ 3‑乙氧基‑4‑甲氧基）苯基‑2‑甲磺酰基乙胺再与3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普米司特。本申请的合成周期短，反应步骤少，缩短了反应流程、提高了合成效率，且收率较高。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工中间体合成领域，具体涉及一种阿普米司特的制备方法。

技术介绍

1、阿普米司特（ apremilast，也称阿普斯特）用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。阿普米司特的化学名称为n-[2-[（1s）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺，结构式如下：

2、。

3、手性中间体（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺是阿普米司特的合成关键，（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普米司特：

4、。

5、关于手性中间体（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备工艺，有拆分法和手性合成法。手性合成方法与拆分相比，具有成本降低、产率提高和经济环保等优点，但是手性合成方法工艺周期长。

6、例如美国专利us2013217918公开了如下合成路线：

7、。

8、中国专利文献cn 104744323 b（申请号201510106728.7）以1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基苯基）乙酮为起始物，先制得1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮；氮气氛下及干燥的反应器中加入步骤（ 1 ）得到的1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮，以溶剂d溶解，加入（ s ）-（ - ）-1-苯乙胺

9、中国专利文献cn 104761474 b（申请号201510107040 .0）以1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮为原料，经不对称氢化还原为甲磺酰基乙醇、甲基磺酰酯、叠氮化、氢化还原后得到高手性纯度的手性胺中间体。

技术实现思路

1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种合成周期短、收率较高的阿普米司特的制备方法。

2、实现本专利技术目的的技术方案是一种阿普米司特的制备方法，包括以下步骤：

3、①在反应瓶中加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮、催化剂ru(oac)2[(s)-dtbm-segphos]、乙酸铵以及溶剂，将反应瓶置于高压反应釜中；先通入氩气置换釜内空气，然后通入氢气置换氩气，将釜内氢气压力升至并保持2～4mpa、在50℃～70℃下反应8～16h；反应结束后旋蒸去除溶剂，残渣用水溶解后用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干得到（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺待用。

4、②向反应瓶中加入步骤①制备的（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和冰醋酸，搅拌均匀后，回流反应20～24小时，随后减压蒸除冰醋酸，剩余物料溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的固体经异丙醇重结晶后得到阿普米司特。

5、作为可选的，上述步骤①中，催化剂ru(oac)2[(s)-dtbm-segphos]与1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮的摩尔比为1:125～150。

6、上述步骤①中，溶剂为环己烷和/或异丙醇。

7、作为可选的，上述步骤①中，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮与乙酸铵的摩尔比为1:1.5～2。

8、作为优选的，步骤①中，将釜内氢气压力升至并保持3～4mpa、在50℃～60℃下反应12～16h。

9、本专利技术具有积极的效果：本专利技术以1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮为原料，在催化剂作用下直接胺化还原得到（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺，得到的（ s ）-1-（ 3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普米司特。本申请的合成周期短，反应步骤少，缩短了反应流程、提高了合成效率，且收率较高。

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【技术保护点】

1.一种阿普米司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①中，催化剂Ru(OAc)2[(S)-DTBM-SEGPHOS]与1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮的摩尔比为1:125～150。

3.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①中，溶剂为环己烷和/或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①中，1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮与乙酸铵的摩尔比为1:1.5～2。

5.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①中，将釜内氢气压力升至并保持3～4Mpa、在50℃～60℃下反应12～16h。

【技术特征摘要】

1.一种阿普米司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①中，催化剂ru(oac)2[(s)-dtbm-segphos]与1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮的摩尔比为1:125～150。

3.根据权利要求1所述的阿普米司特的制备方法，其特征在于：步骤①...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯杰，蔡振一，蔡蓓蕾，陈尧，唐小晴，李银银，
申请(专利权)人：江苏知原药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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