【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于治疗、缓解和/或预防疾病的化合物和包含该化合物的药物组合物。在一些实施方式中，疾病为细菌感染，优选为由属于如下的一种以上细菌引起的细菌感染：鲍曼不动杆菌(a.baumannii)种、金黄色葡萄球菌(s.aureus)种和/或非结核分枝杆菌(mycobacteria)(ntm)属(优选脓肿分枝杆菌(m.abscessus))。
技术介绍
1、利福霉素(rifamycin)(例如利福布汀(rifabutin)是已知具有抗广谱病原体活性的抗生素，所述病原体为例如梭菌属种(clostridium spp.)、肠球菌属种(enterococcusspp.)、嗜血杆菌属种(hemophilus spp.)、军团菌属种(legionella spp.)、分枝杆菌属种(mycobacterium spp.)(结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌)、奈瑟氏菌属种(neisseriaspp.)、葡萄球菌属种(staphylococcus spp.)、链球菌属种(streptococcus spp.)、单核细胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes)、黏膜炎莫拉氏菌(moraxella catarrhalis)、芽孢杆菌属种(bacillus spp.)、拟杆菌属种(bacteroides spp.)、阴道加德纳氏菌(gardnerella vaginalis)、乳酸杆菌属种(lactobacillus spp.)、动弯杆菌属种(mobiluncus spp.)、幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)、空肠弯
2、最近表明，利福布汀具有强效的体外和体内抗脓肿分枝杆菌(aziz等,antimicrob.agents chemother.,2017；dick等，antimicrob.agents chemother.,2020)和抗鲍曼不动杆菌(luna等,nat.microbiol.,2020；trebosc等，drug discov.today,2021；trebosc等，j.antimicrob.chemother.,2020)活性。然而，鲍曼不动杆菌可通过rna聚合酶β亚基(rpob)基因突变或adp核糖基转移酶(arr)的酶表达等机制降低对利福布汀的敏感性(trebosc等，j.antimicrob.chemother.,2020)。arr酶在c23碳处对利福霉素进行核糖基化，rpob亚基的突变限制了利福布汀与rpob亚基相互作用并抑制rpob亚基的能力。此外，脓肿分枝杆菌内源性编码arr酶的编码基因，使其对利福布汀治疗的敏感性自然降低(等，antimicrob.agents chemother.,2021)。因此，需要更有效的利福霉素来治疗细菌(例如脓肿分枝杆菌和鲍曼不动杆菌)感染。
技术实现思路
1、一方面，本公开提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物或对映异构体：
2、
3、式中：
4、y1是(cr1r2)n，其中n是1至6的整数，r1和r2在每次出现时独立地选自氢、-c1-c6烷基和-c1-c6烷氧基，其中各个烷基可选地被一个以上卤素或-c3-c6环烷基取代，其中各个环烷基还可选地被一个或以上卤素取代；
5、x1是-or11或-nr51r52；
6、r11独立地是-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r12a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基或5-10元杂芳基，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基可选地被一个以上r12取代；
7、r12和r12a各自独立地是-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r16a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-c1-c6烷氧基、-c1-c6卤代烷基、卤素、氰基、氧代、-or13、-co2r13或-nr14r15，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基可选地被一个或以上r16取代；
8、r13、r14和r15各自独立地是氢、-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r20a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-c1-c6烷氧基、-c1-c6卤代烷基、-s(o)2(c1-c6烷基)或-s(o)2nr18r19，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基可选地被一个以上r20取代；
9、r16和r16a各自独立地是-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r20a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-c1-c6烷氧基、-c1-c6卤代烷基、卤素、氰基、氧代、-or17、-s(o)2(c1-c6烷基)或-s(o)2nr18r19，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基可选地被一个以上r20取代；
10、r17、r18和r19各自独立地是氢、卤素、-oh、-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r23a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-c1-c6烷氧基、-c1-c6卤代烷基、-s(o)2(c1-c6烷基)或s(o)2nr21r22，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基可选地被一个以上r23取代；
11、r20和r20a各自独立地是卤素、-oh、-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r23a、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、-c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-c1-c6烷氧基、-c1-c6卤代烷基、卤素、氰基、氧代、-s(o)2(c1-c6烷基)或s(o)2nr21r22，其中各个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基和烷氧基可选地被一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物或对映异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式I-A的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-OR11。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-NR51NR52。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R51和R52各自独立地是氢、-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-R53A、-C5-C6环烷基、5-6元杂环烷基或苯基，其中优选地，R51和R52中的至少一个是氢，其中各个烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基或苯基可选地被一个以上、优选一个或两个R53取代；或R51和R52与它们所连接的氮原子一起结合以形成3-15元杂环烷基，其中所述杂环烷基可选地被一个以上、优选一个或两个R53取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，R51和R52与它们所连接的氮原子一起结合以形成3-15元杂环烷基；其中，
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述3-15元杂环烷基是哌啶、吗啉、1,4-二氮杂环庚烷、哌嗪
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述杂环烷基是哌啶。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中：
10.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中，R57和R57A独立地是-C1-C6烷基、3-10元杂环烷基、苯基、5-10元杂芳基、氧代、卤素、-OH或-SO2NH2，其中各个烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基可选地被一个以上R61取代。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的化合物，其中，R61和R61A独立地是-C1-C2烷基、苯基、-C1-C2烷氧基、-C1-C2卤代烷基或卤素。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1选自如下：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自如下：
14.药物组合物，所述药物组合物包含至少一种前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物或水合物，以及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物或水合物，或根据权利要求14所述的药物组合物，所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物或水合物或所述药物组合物用于作为药物的应用，优选用于在治疗细菌感染的方法中的应用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物或对映异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式i-a的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，x1是-or11。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，x1是-nr51nr52。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，r51和r52各自独立地是氢、-c1-c6烷基、-c1-c6亚烷基-r53a、-c5-c6环烷基、5-6元杂环烷基或苯基，其中优选地，r51和r52中的至少一个是氢，其中各个烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基或苯基可选地被一个以上、优选一个或两个r53取代；或r51和r52与它们所连接的氮原子一起结合以形成3-15元杂环烷基，其中所述杂环烷基可选地被一个以上、优选一个或两个r53取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，r51和r52与它们所连接的氮原子一起结合以形成3-15元杂环烷基；其中，
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述3-15元杂环烷基是哌啶、吗啉、1,4-二氮杂环庚烷、哌嗪或氮杂环丁烷。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述杂环烷基是哌...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·安特雷格，M·布罗特，G·E·戴尔，O·德费尔，M·吉青格，S·洛丘罗，M·曼戈，V·特雷博斯克，N·威兰德，
申请(专利权)人：生物验证系统股份公司，
类型：发明
国别省市：
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