【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿替卡因肾上腺素注射液及其制备方法。
技术介绍
1、图1为阿替卡因肾上腺素注射液（articaine hydrochloride and epinephrineinjection）的化学结构式，其化学名为4-甲基-3-[[1-氧代-2-（丙氨基）-丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯盐酸盐。
2、阿替卡因肾上腺素注射液（articaine hydrochloride）是酰胺类局部麻醉药。局部麻醉药可能通过增加神经电兴奋的阈值、减缓神经冲动的传导和降低动作电位的上升速度来阻止神经冲动的产生和传导。一般来说，麻醉的进展与受影响神经纤维的直径、髓鞘形成和传导速度有关。肾上腺素为血管收缩剂，加入至、阿替卡因溶液中可延缓其吸收进入全身循环，从而延长有效组织浓度的维持时间。
3、阿替卡因肾上腺素注射液是一种酰胺类局部麻醉药剂，临床上主要适用于需要较严重缺血的粘膜和骨骼手术、牙髓手术（截肢和拔除）、拔除脱臼或折断的牙齿（截骨术）、长期手术干预、经皮骨合成术、囊肿切除术、黏膜龈手术、根尖切除术。
4、原料阿替卡因，只有在强酸性的条件下才能保持其稳定性；原料肾上腺素在中性或碱性的水溶液中则表现出不稳定性，肾上腺素容易发生氧化反应，导致其颜色发生变化，从而失去原有的药理活性。因此，本制备方法中除了要特别注意其溶液的ph值，还要使用稳定抗氧化剂以确保处方的稳定性和有效性。
5、中国专利cn101695488a公开了一种复方盐酸阿替卡因注射液的处方及制备方法，其处方为：甲
6、中国专利cn101721407a公开了一种复方盐酸阿替卡因注射液的处方及制备方法，该处方组成复杂，含有多种抗氧剂成分，原研制剂仅使用一种抗氧剂。该专利使用药用炭进行吸附除杂，以确保注射液的纯净度和安全性。然而，该专利在质量控制方面存在很大风险，例如缺少微生物限度、细菌内毒素和无菌（供除菌工艺的无菌制剂用）等多项指标。该专利使用的药用炭非注射剂的生产可采用物料，活性炭（供注射用）也在2020年5月cde发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中明确指出不建议使用。因此，尽管该专利提供了一种复方盐酸阿替卡因注射液的处方及制备方法，但在质量控制方面仍有改进的空间，以确保其能够满足更高的安全性和有效性标准。
7、综上所述，在现行的处方中，为了确保原料药盐酸阿替卡因和肾上腺素的稳定性，并延长其有效期，处方中加入了少量但多种的抗氧化剂，例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。这些抗氧化剂有效地抑制了主药阿替卡因和肾上腺素的分解，保持了成品的良好状态，防止了注射液变色和可见异物超标，以及冻干成品的萎缩、空洞、碎块等质量问题。然而，这些抗氧化剂的使用增加了亚硫酸盐超标的风险。根据《化学药品注射剂基本考虑（试行）》的规定，在满足需求的同时，应尽可能减少注射剂中所使用的辅料种类和用量。
8、亚硫酸盐是一种含氧酸盐，主要包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，常用作辅料中的抗氧化剂。亚硫酸盐作为常用的抗氧剂，一般浓度为 0.1%～0.2%。亚硫酸盐对人体具有一定的危害，主要表现为诱发超敏反应、诱发基因突变或破坏遗传物质、器官和神经系统毒性。由于亚硫酸盐在易感人群（如哮喘人群）中易造成过敏反应，甚至引发毒性作用，增加临床应用风险，美国fda在1985年已正式要求药品生产企业在药品说明书中标识添加的抗氧化剂含量及其不良反应。血液中存在焦亚硫酸钠会降低红细胞的氧张力，焦亚硫酸钠与细胞互相聚合成长管状多聚体，会导致红细胞变成镰形，使患者体内的红细胞浓度降低。《中国药典》对亚硫酸盐在注射剂中的含量进行了严格规定，一些口服制剂的药品标准中，也对亚硫酸盐的含量进行了控制。
9、在当前市场中，阿替卡因的复方制剂仅以注射剂形式存在，而冻干粉针剂尚未得到批准。这是由于冻干粉针剂在使用前需要复溶，而盐酸阿替卡因和肾上腺素对ph值要求严格，复溶过程中的溶解性和稳定性难以确保。无论是注射剂还是冻干粉针剂，这两种剂型都面临一些共同的挑战。首先，它们的制备工艺相对复杂，这不仅提升了生产过程的难度，也增加了生产成本。其次，临床使用前需要对制剂进行复溶，这为医护人员增加了额外的工作负担，并可能影响到制剂的使用效率和安全性。
10、鉴于这些缺点，迫切需要寻找一种新的抗氧剂辅料，以改善阿替卡因制剂的稳定性和使用便捷性。这种新的辅料应当与阿替卡因具有良好的相容性，能够在制剂生产和贮藏的过程中有效保护阿替卡因的稳定性，防止其分解或变质。此外，这种新的抗氧剂辅料还应当具备较高的安全性，其性能应当优于市场上现有的其他同类抗氧剂产品，以确保患者在使用过程中不会产生不良反应或副作用。通过引入这种新型辅料，可以进一步提升阿替卡因制剂的整体质量和临床应用价值，从而更好地满足医疗需求。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于克服阿替卡因肾上腺素注射液现有技术方案的不足，提供一种抗氧化效果及安全性良好的抗氧剂。本专利技术还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。
2、本专利技术的目的是通过以下方式实现的：
3、一种阿替卡因肾上腺素注射液，其特征为处方组成中含有新型抗氧化剂-还原型谷胱甘肽钠。
4、阿替卡因肾上腺素注射液的处方组成为：阿替卡因、肾上腺素、氯化钠、还原型谷胱甘肽钠、氢氧化钠和盐酸和注射用水。
5、还原型谷胱甘肽钠的用量优选0.5-0.9 mg/ml，更优选0.6-0.8 mg/ml，进一步优选0.7 mg/ml。
6、本专利技术阿替卡因肾上腺素注射液的制备方法包括如下步骤：
7、取总配液体积80%量的注射用水，加入盐酸调节ph至2.9-3.0，水浴（常温条件）搅拌条件下加入肾上腺素、阿替卡因溶解，水浴搅拌条件下加入氯化钠、还原型谷胱甘肽钠溶解，继续加入氢氧化钠或盐酸调节ph至3-4，加注射用水定容至足量。药液经0.22μm精滤过滤器过滤，过滤后氮气熔封、灭菌即得。
8、本专利技术所述的阿替卡因、肾上腺素、氯化钠、还原型谷胱甘肽钠、氢氧化钠和盐酸均市售可得。
9、还原型谷胱甘肽钠在本专利技术的产品中得到应用，能够有效地防止肾上腺素的氧化，并且具备抗菌特性，此外，制备过程通过严格控制ph，从而降低相关本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿替卡因肾上腺素注射液的组成及其制备方法，其特征在于处方由阿替卡因、肾上腺素、氯化钠、氢氧化钠和盐酸、还原型谷胱甘肽钠和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的阿替卡因肾上腺素注射液，其特征在于处方中含有还原型谷胱甘肽钠。
3.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽钠，其特征在于用量为0.5-0.9 mg/ml。
4.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽钠，其特征在于用量为0.5-0.9 mg/ml。
5.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽钠，其特征在于用量为0.7 mg/ml。
6.根据权利要求1所述的阿替卡因肾上腺素注射液，其完整的制备过程包括以下步骤：取总配液体积80%量的注射用水，加入盐酸调节pH至2.9-3.0，水浴（常温条件）搅拌条件下加入肾上腺素、阿替卡因溶解，水浴搅拌条件下加入氯化钠、还原型谷胱甘肽钠溶解，继续加入氢氧化钠或盐酸调节PH至3-4，加注射用水定容至足量。药液经0.22 μm精滤过滤器过滤，过滤后氮气熔封、灭菌即得。
【技术特征摘要】
1.一种阿替卡因肾上腺素注射液的组成及其制备方法，其特征在于处方由阿替卡因、肾上腺素、氯化钠、氢氧化钠和盐酸、还原型谷胱甘肽钠和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的阿替卡因肾上腺素注射液，其特征在于处方中含有还原型谷胱甘肽钠。
3.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽钠，其特征在于用量为0.5-0.9 mg/ml。
4.根据权利要求1所述的还原型谷胱甘肽钠，其特征在于用量为0.5-0.9 mg/ml。
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【专利技术属性】
技术研发人员：邢珍珍，季熙兢，刘建昊，胡玮，
申请(专利权)人：江苏润恒制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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