【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及哒嗪酮类化合物、其制备方法及其用途。所述化合物是trpc4和trpc5离子通道的抑制剂，在预防、延缓或治疗与trpc4/5功能或表达异常相关的疾病中具有潜在的应用价值。
技术介绍
1、瞬时受体电位(trp)离子通道是一类在外周和中枢神经系统广泛分布的六次跨膜通道蛋白，是感知细胞环境变化、传递信号、维持细胞稳态的分子感受器。根据序列相似性，哺乳动物trp离子通道可以分为trpa、trpc、trpm、trpml、trpp、trpv等六个亚家族。经典瞬时受体电位(trpc)通道是非选择性的阳离子通道，允许ca2+、na+透过。哺乳动物trpc由trpc1、trpc3、trpc4、trpc5、trpc6、trpc7六个成员构成，其中trpc3、trpc6、trpc7的氨基酸序列一致性较高，trpc1、trpc4、trpc5的序列一致性较高。trpc家族蛋白以同源或异源四聚体的形式存在并发挥离子通道作用，trpc5易与trpc1和trpc4形成异源四聚体。
2、trpc4/5在脑内多个部位表达，包括海马体、杏仁体、额皮质等，与焦虑、抑郁、癫痫、成瘾等神经系统疾病的发生有关。trpc4或trpc5基因敲除、或者应用tprc4/5抑制剂可缓解小鼠焦虑和抑郁症状。勃林格殷格翰制药公司研制的一个trpc4/5抑制剂bi-1358894目前正在开展临床试验，用于抑郁症、边缘人格障碍、创伤后应激障碍等精神疾病的治疗。
3、足细胞是形成肾小球滤过屏障的特殊细胞，trpc5也在肾小
4、trpc4/5在皮肤角质形成细胞中表达，在调节角质细胞分化过程中起到了重要作用，因此，靶向调控trpc4/5或许可以用于治疗以角质形成细胞功能异常为病理基础的皮肤病变。
5、trpc5在肝脏以及肝门静脉血管床中表达，一系列在肝病形成过程中起到重要作用的内源性磷脂，如溶血卵磷脂(lpc)，能显著地激活trpc5。在胆汁酸喂养诱导的胆汁淤积性肝病小鼠模型中，trpc5基因敲除能缓解肝脏损伤及肝脂代谢异常。可见，trpc5也是治疗肝脏疾病的潜在靶标。
6、trpc4/5也在外周感觉神经元中表达，与痛觉感知有关。与野生型动物相比，trpc4-/-小鼠对芥子油诱导的疼痛具有抵抗力，且疼痛阈值增加。在神经性疼痛、炎症性疼痛、自发性疼痛等多种小鼠模型中，trpc5基因敲除或者trpc5抑制剂都能够有效缓解机械性痛觉超敏，这种作用与lpc调控的生物功能存在内在联系。
7、trpc4/5也与心血管疾病有关。激活trpc5通道可以显著促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移。抑制trpc5可显著减少缺氧缺血诱导的细胞凋亡与内皮细胞的氧化应激，并降低内皮依赖性血管收缩，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。还可减少心肌肥厚相关基因的表达，维持心脏电活动的稳定性，从而起到抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚和抗心律失常的作用。此外，trpc5介导的钙离子内流是多种内皮源性收缩因子释放的关键信号机制，有助于高血压的发展。trpc5促进血管平滑肌细胞增殖，增加氧化应激，进而推动高血压的发生。
8、trpc4/5与肿瘤血管形成、肿瘤耐药和转移有关。trpc5在结直肠癌中高表达，促进细胞外钙内流从而激活wnt5a/b-catenin通路，降低肿瘤分化层度，增加肿瘤干细胞。trpc5表达水平与结直肠癌患者的预后呈负相关。trpc5还可降低e-钙粘蛋白，增加间充质标志物表达，促进肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖。此外，激活trpc5引起的钙离子失调可促进厌氧诱导因子1(hif-1)介导的肿瘤血管生成，使癌细胞从高剂量抗癌药物暴露的部位逃逸，并获得额外的营养以帮助肿瘤存活，从而降低化疗效果。在乳腺癌模型中，抑制trpc5可降低化疗耐药性。但另一方面，激活trpc4/5也可以通过钙离子过载诱导肿瘤细胞死亡。比如，天然产物(-)-englerina是强效的trpc4/5激动剂，它对肾癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌等多种肿瘤细胞表现出抗增殖作用。
9、wo2019055966公开了如下通式(a)所示的哒嗪酮类化合物作为trpc4/5抑制剂，并示出实施例化合物jo和qf，其分子中间部位的并杂环分别为‘[1，2，4]三唑并[4，3-a]四氢吡嗪’和‘咪唑并[4，5-c]四氢吡啶’。
10、
11、wo2020191056公开了如下通式(i)所示的哒嗪酮类化合物作为trpc4/5抑制剂，并示出实施例compound 100(即前述药物gfb-887)，其分子中间部位的并杂环为‘四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶’。
12、
13、wo2022001767公开了如下通式(i)所示的哒嗪酮类化合物作为trpc4/5抑制剂，其中，y定义为-o-、-s-、-nr8-、-ch2-、-c(＝o)-或-s(＝o)-。wo2022001767示出实施例化合物l002，其分子中间部位的并杂环为‘咪唑并[1，2-a]四氢吡嗪’。
14、
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的是提供一类用作trpc4和trpc5抑制剂的哒嗪酮类化合物、其制备方法及治疗用途。
2、第一方面，本专利技术提供通式(i)所示的化合物、其立体异构体、氘代物、其前药及其药学上可接受的盐；
3、
4、其中，r1、r2各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、叠氮基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷氨基，或者r1、r2同它们所连接的碳原子共同构成所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基未被取代或者进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：c3-c8环烷基、c6-c10芳基、卤代c6-c10芳基、氰基、氘原子、卤素；ra、rb各自独立地为h、c1-c6烷基、氰基；
5、前提是，r1、r2不同时为h；
6、m为1到4的整数(1、2、3或4)，各r3各自独立地为h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c8环烷基、氰基、硝基；
7、r4为h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、氰基。
8、在另一优选例中，r1、r2各自独立地为h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基，所述c1-c3烷氧基未被取代或者进一步被氘原子所取代；
9、前提是，r1、r2不同时为h；
10、或者r1、r2共同构成＝ch2；
11、在一优选例中，r1为h，而r2为甲氧基或氘代甲氧基。
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1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代物、其前药及其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2各自独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷氧基未被取代或者进一步被氘原子所取代；
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R3各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为H。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如通式(I-a)所示的结构；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体、其氘代物、其前药及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求1至6所述的化合物以及权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备TRPC4和/或TRPC5通道的抑制剂，或用于制备预防、延缓或治疗与TRPC4或/和TRPC5的功能、表达异常相关的疾病的药
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：癫痫、精神疾病、神经退行性疾病、肾脏疾病、疼痛、心血管疾病、癌症、皮肤疾病、肝脏疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述精神疾病选自：边缘型人格障碍、抑郁症、心境恶劣、产后抑郁、双相障碍、创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、分离焦虑、精神分裂症、狂躁症、强迫症、冷漠、神经衰弱、妄想症；
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体、氘代物、其前药及其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1、r2各自独立地为h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基，所述c1-c3烷氧基未被取代或者进一步被氘原子所取代；
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各r3各自独立地为h、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、硝基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r4为h。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如通式(i-a)所示的结构；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物、其立体异构体、其氘代...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，曹征宇，王凯，刘梦茹，徐嫄嫄，牛博，许惕非，赵芳，胡一信，任尤楠，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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