【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将大环内酯类免疫抑制剂经粘膜施用至体循环的经粘膜治疗系统及其制造方法、治疗方法和用途。
技术介绍
1、大环内酯类是包含大的内酯环的天然的或部分合成的大环化合物。一些大环内酯类呈现抗生素或抗真菌性质，而其他则充当免疫调节剂，即它们能够调节，例如激活或抑制免疫系统。免疫抑制性药物一般主要用作器官移植和自身免疫性疾病的药物以增加免疫耐受性，并且阻止免疫系统攻击自身或移植的外来器官。
2、例如，他克莫司(tacrolimus)、依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(sirolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)是非抗生素大环内酯类免疫抑制剂。前三种用于器官移植药物中以防止器官排斥，而吡美莫司和他克莫司用于治疗炎症性皮肤病。大环内酯类具有高分子量和在水性介质中的低溶解度。
3、
4、他克莫司
5、例如，他克莫司由astellas pharma以品牌名prograf®以包含0.5、1或5 mg他克莫司的口服胶囊形式出售，并且用于预防接受同种异体肝、肾或心脏移植的患者的器官排斥。
6、口服剂型诸如胶囊服用简单、方便，并且可以自行施用。然而，这些类型的剂型具有的缺点是药物经由胃肠道(gi)吸收，并且由于在到达体循环之前被代谢(所谓的首过效应)，生物利用度通常会大大降低。据报道，prograf®中他克莫司的生物利用度确实较低，并且口服时由于食物的影响，药物释放似乎会发生一定程度的变化。
7、口腔粘膜是一个尚未像传统口服剂型那样得到广泛应用的
8、经粘膜治疗系统或经粘膜递送系统(有时也称为颊贴剂、口腔粘膜薄膜等)由一个或多个薄层组成，这些薄层应用于并且粘附于口腔粘膜，以在一段时间内递送药物。应用于口腔的薄膜形式的剂型有时也称为“口腔薄膜”或otf，然而，许多otf并不旨在粘附于粘膜。在经粘膜治疗系统中，可溶解或可侵蚀层中通常含有活性成分，该层通常具有粘膜粘附性质。由于薄膜粘附于粘膜，活性成分的递送可以通过从经粘膜治疗系统向粘膜直接释放活性成分，以及在没有背衬层的情况下，通过经由唾液中溶解间接递送活性成分的组合来实现，通常随后吞咽唾液并且从胃肠道吸收活性成分。理想情况下，otf不会引起口腔中有干扰物体的任何负面感觉，因为粘附于粘膜的薄膜不会在口腔中自由移动，并且因为薄膜通常足够薄，一旦应用就不会被患者察觉到。
9、然而，经粘膜治疗系统是一种相对较新的药物递送形式，这意味着对配方技术的了解有限。由于需要考虑许多方面以及解决许多问题，因此配制用于通过otf经粘膜递送的适当的剂型是有挑战的。
10、其中一个方面是口腔的水性环境，由于该水性环境，经粘膜治疗系统中使用的大多数成膜聚合物都是水溶性的，并且通常很难找到适用于递送治疗有效量的药物且仍提供足够的粘膜粘附力的疏水性药物和/或具有相对高分子量的那些药物(诸如大环内酯类免疫抑制剂)的配方。在水性介质中的低溶解度不仅意味着药物层中药物的饱和浓度可能低于所需的药物量，使得药物有沉淀的风险，而且意味着由于在口腔水性环境中的溶解度有限，药物释放缓慢。低溶解度既影响药物从基质的释放，也影响基质层的侵蚀，这需要适应药物疏水性。否则，基质会侵蚀得太快并且在药物经由粘膜被吸收之前，将药物释放到唾液中。经由唾液的间接递送是不可取的，特别是对于缓慢释放药物，因为存在意外吞咽和胃肠道系统损失的风险。
11、最近提出了一种含有他克莫司纳米颗粒的粘膜粘附颊膜。然而，使用纳米颗粒来增加他克莫司的溶解度是复杂且昂贵的，因为纳米颗粒必须在单独的步骤中制造，并且必须实施过程控制以表征纳米颗粒。另一种已知的他克莫司颊膜是基于壳聚糖和羟丙基甲基纤维素hpmc的，但其仅包含少量的他克莫司(15 mg薄膜中约2重量%他克莫司，即每个薄膜包含约0.3 mg他克莫司)。
12、综上所述，我们十分需要一种克服已知系统缺点的大环内酯类免疫抑制剂(诸如他克莫司)的经粘膜治疗系统。如上所概述，经粘膜治疗系统能够解决口服施用途径的低生物利用度的缺点，但很难找到用于低溶解度药物的适当的配方。
13、因此，需要大环内酯类免疫抑制剂(诸如他克莫司)的经粘膜治疗系统，其具有改进但简单的配方，从而确保药物足够且适当的递送。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其克服了现有系统的上述缺点。
2、因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统掺入足够的，例如治疗有效量的药物。
3、因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统掺入足够的，例如治疗有效量的药物。
4、本专利技术的另一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统还能够将治疗有效量的药物递送到体循环。
5、本专利技术的另一目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统 提供足够的粘膜粘附力和通过粘膜的单向药物递送。
6、本专利技术的又另一目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统的制造也简单并且有成本效益。
7、本专利技术实现了这些目的和其他目的，根据一个方面，本专利技术涉及一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
8、粘膜粘附层结构，其包括
9、a) 背衬层，其包含第一成膜聚合物、
10、b) 粘附层，其包含
11、层压粘附剂；和
12、第一塑化剂，以及
13、c) 含活性剂层，其包含
14、大环内酯类免疫抑制剂；和
15、第二成膜聚合物，
16、其中
17、所述第一成膜聚合物是乙基纤维素，
18、所述大环内酯类免疫抑制剂选自由他克莫司、雷帕霉素、依维莫司和吡美莫司组成的组，
19、并且
20、所述第二成膜聚合物选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组。
21、根据另一方面，本专利技术涉及用于经粘膜治疗系统的含活性剂层，所述含活性剂层包含
22、i) 无定形形式的他克莫司；以及
23、ii) 选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组的成膜聚合物。
24、根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于经粘膜治疗系统的粘膜粘附层结构，所述粘膜粘附层结构包含
25、a) 含活性剂层，其包含
26、i) 无定形形式的他克莫司；以及
27、ii) 选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组的成膜聚合物，
28、b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
2.根据权利要求1所述的经粘膜治疗系统，其中
3.根据权利要求1或2所述的经粘膜治疗系统，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
10.根据权利要求1至9中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
11.根据权利要求1至10中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
12.根据权利要求1至11中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
13.一种制造经粘膜治疗系统的方法，其包括以下步骤：
14.根据权利要求1至12中任一项所述的经粘膜治疗系统，其用于治疗方法，优选地用于治疗和/或预防人
15.一种用于经粘膜治疗系统的含活性剂层，所述含活性剂层包含
16.根据权利要求15所述的含活性剂层，其中
17.一种用于经粘膜治疗系统的粘膜粘附层结构，其包括
18.一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
2.根据权利要求1所述的经粘膜治疗系统，其中
3.根据权利要求1或2所述的经粘膜治疗系统，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
10.根据权利要求1至9中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
<...【专利技术属性】
技术研发人员：M·鲍尔，A·齐勒，M·富尔曼，F·塞伯茨，
申请(专利权)人：LTS罗曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：
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