【技术实现步骤摘要】
本专利技术在医学领域中。更具体地，本专利技术涉及针对人程序性死亡1(pd-1；也称为cd279)的激动性抗体，包含此类抗人pd-1激动性抗体的组合物以及使用此类抗人pd-1激动性抗体用于治疗自身免疫性病症或移植排斥的方法。
技术介绍
1、免疫检查点途径调节自身免疫性应答和抗癌免疫应答两者(isakov, n., j. autoimmune disorders 2016; 2(2):17)。在自身免疫性疾病疗法中，期望促进(即激动)免疫-抑制途径的作用，使得抑制免疫应答。相反，在癌症疗法中，期望抑制(即拮抗)免疫-抑制途径的作用，使得将免疫应答去抑制或刺激。
2、pd-1是i型细胞膜蛋白。pd-1属于含有细胞外igv结构域、随后为跨膜和细胞内结构域的扩展的cd28/ctla-4家族。pd-1途径的活化导致免疫细胞活化的抑制，诸如降低的细胞增殖，降低的细胞存活和炎性细胞因子(例如，ifnγ、tnfα和il-2)的抑制。pd-1在最近活化的免疫细胞(诸如t细胞、b细胞、nkt细胞、单核细胞和树突状细胞)上表达；并且其表达受到严格调节。pd-1介导的信号传导在调节人免疫应答中的重要性通过用拮抗剂pd-1抗体治疗肿瘤患者的成功来证明。用pd-1拮抗剂抗体治疗的癌症患者倾向于具有不同的自身免疫性表现作为该治疗的副作用(cappelli, l.c., 等人, 2017; hoffman, l., 等人,2016)。此外，自身免疫性疾病活动和pd-1途径
3、因此，增加pd-1介导的信号传导构成一种潜在的方法来管控自身免疫性病症，与当前的免疫调节性疗法相比，其可能导致深刻的疾病改变和应答的持久性以及关键的安全性益处。一般来说，这些当前的疗法广泛下调机体的免疫系统(例如，皮质类固醇和环磷酰胺)。然而，pd-1主要在活化的免疫细胞上表达。因此，抗pd-1抗体具有选择性靶向治疗时期间活化的细胞、使免疫细胞库的剩余部分完整的潜能。
4、该领域已经努力提供pd-1激动性抗体(sharpe, a. 和pauken, e., nature reviews immunology (2017))。该困难至少部分地被认为是在体外或体内在生理环境中实现pd-1激动作用所需的复杂的细胞相互作用的结果。因此，当评价pd-1激动剂抗体活性时，用于鉴定治疗性抗体的测定或模型的背景清楚地是重要的。
5、美国专利申请公开us20170088618公开了抗人pd-1抗体，其在一些实施方案中，并且在某些体外测定中，表现为就pd-1细胞外结构域而言具有缔合和解离的速率的激动剂，导致kd值在19-22 nm之间(如通过使用biacore®t200的表面等离振子共振(spr)所测定)。
6、因此，需要替代的抗人pd-1抗体，其1)以对于最佳的激动剂活性期望的缔合和解离速率结合人pd-1，2)在免疫学相关的背景下激动人pd-1以实现体内效力，3)作为用于治疗和/或预防自身免疫性病症或预防移植排斥的单一疗法，展示足够的功效，4)作为与用于治疗和/或预防自身免疫性病症或预防移植排斥的其他治疗剂的组合疗法的一部分，展示期望的活性，和/或5)当在用另一种抗人pd-1激动剂抗体治疗自身免疫性病症期间由于至少一种不良事件和/或无效(尤其是抗药物抗体(ada)介导的效力降低)而暂停疗法时，为药物转换提供了有效的替代物。
技术实现思路
1、因此，本专利技术提供了新型的人源化的抗人pd-1激动剂igg1抗体。由于各种原因，本专利技术的抗体特别优于现有技术的抗pd-1抗体，所述原因包括但不限于以下：1)它们以期望的缔合和解离速率结合人pd-1(以及食蟹猴pd-1)，2)它们在较低剂量或较不频繁给药下可能治疗上有效，3)它们在体外抑制原代人t细胞增殖，4)它们调节人pd-1细胞表面表达，5)它们在体外nfat报告子细胞测定中抑制t细胞受体信号传导活性，6)它们具有低治疗性蛋白免疫原性(即，抗药物抗体(ada))潜能，7)它们在人源化gvhd模型中降低疾病活性，和/或8)在狼疮性肾炎体内模型中，它们抑制免疫细胞活化：
2、a)没有显著和/或可检测的补体-依赖性细胞毒性，
3、b)不与人pd-l1/2竞争结合人pd-1，
4、c)在体外测定中不诱导显著和/或可检测的细胞因子释放。
5、此外，本专利技术的示例性抗人pd-1激动剂igg1抗体还表现出体内稳定性、物理和化学稳定性，包括但不限于热稳定性、溶解性、低自缔合和药代动力学特征，其对于开发和/或用于治疗自身免疫性病症和/或移植排斥(即移植物抗宿主病)是可接受的。另外，本文公开的编码本专利技术的示例性抗人pd-1激动剂igg1抗体的多核苷酸序列经工程改造以使用优选的密码子来显著提高所述抗体在优选的哺乳动物细胞系表达系统、诸如cho中的表达。
6、本专利技术通过提供组合物和方法而提供优于现有技术的进步，所述组合物和方法可用于通过使用显著工程改造的抗人pd-1激动剂igg1抗体的免疫检查点刺激来预防、下调或改善自身免疫和/或免疫耐受相关的病症。本专利技术的抗人pd-1激动剂igg1抗体能够改善或恢复免疫病理学，优选地，通过抑制免疫应答的适应性组，废除抗原特异性免疫过程，且由此直接解决潜在的疾病病理学。临床上使用此类抗体可以证明导致所治疗疾病的长期持久性或缓解。
7、本公开提供了抗人pd-1抗体，其包含：1)重链可变区(hcvr)，其包含具有seq idno:5的氨基酸序列的hcdr1，具有seq id no:6的氨基酸序列的hcdr2，具有seq id no:7的氨基酸序列的hcdr3；和2)轻链可变区(lcvr)，其包含具有seq id no:8的氨基酸序列的lcdr1，具有seq id no:9的氨基酸序列的lcdr2，和具有seq id no:10的氨基酸序列的lcdr3，其中所述抗体是igg同种型亚类1 (igg1)。
8、在一些实施方案中，本公开提供了抗人pd-1抗体，其包含：1)具有seq id no:3的氨基酸序列的hcvr；和2)具有seq id no:4的氨基酸序列的lcvr，其中所述抗体是igg1。
9、在一些实施方案中，本公开提供了抗人pd-1抗体，其包含：1)具有seq id no:1的氨基酸序列的重链；和2)具有seq id no:2的氨基酸序列的轻链。
10、在一些实施方案中，本公开提供了抗人pd-1抗体，其由以下组成：两条具有seq idno:1的氨基酸序列的重链，和两条具有seq id no:2的氨基酸序列的轻链。
11、本公开本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.结合人PD-1的抗体用于制备治疗溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病的药物的用途，所述抗体包含：1)重链可变区(HCVR)；和2)轻链可变区(LCVR)，其中所述HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，且所述LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述HCDR1的氨基酸序列是SEQID NO:5，所述HCDR2的氨基酸序列是SEQ ID NO:6，且所述HCDR3的氨基酸序列是SEQ IDNO:7，所述LCDR1的氨基酸序列是SEQ ID NO:8，所述LCDR2的氨基酸序列是SEQ ID NO:9，且所述LCDR3的氨基酸序列是SEQ ID NO:10。
2.权利要求1的用途，其中所述HCVR的氨基酸序列是SEQ ID NO:3，且所述LCVR的氨基酸序列是SEQ ID NO:4。
3.权利要求1或2的用途，其中所述抗体是IgG1。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述抗体包含：1)HC；和2)LC，其中所述HC的氨基酸序列是SEQ ID NO:1，且所述LC的氨基酸序列是SEQ ID NO:2。
5.权
6.权利要求1-5中任一项的用途，其用于溃疡性结肠炎的治疗。
7.权利要求1-5中任一项的用途，其用于克罗恩氏病的治疗。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述药物还包含可有效治疗自身免疫性病症的另一种治疗剂，其与所述抗体同时、分开或依次组合施用。
...【技术特征摘要】
1.结合人pd-1的抗体用于制备治疗溃疡性结肠炎(uc)或克罗恩氏病的药物的用途，所述抗体包含：1)重链可变区(hcvr)；和2)轻链可变区(lcvr)，其中所述hcvr包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，且所述lcvr包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中所述hcdr1的氨基酸序列是seqid no:5，所述hcdr2的氨基酸序列是seq id no:6，且所述hcdr3的氨基酸序列是seq idno:7，所述lcdr1的氨基酸序列是seq id no:8，所述lcdr2的氨基酸序列是seq id no:9，且所述lcdr3的氨基酸序列是seq id no:10。
2.权利要求1的用途，其中所述hcvr的氨基酸序列是seq id no:3，且所述lcvr的氨基酸序列是seq id no:4。
【专利技术属性】
技术研发人员：柴清，丰意青，K·P·纽布恩，S·M·特鲁赫拉，P·韦尔迪诺，P·P·雅齐，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：
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