【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及三唑并嘧啶类化合物及其在医药上的应用。具体地，本专利技术涉及通式(i)化合物或其药学上可接受的盐，含有其的药物组合物以及其在制备用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、ccr4(c-c chemokine receptor type 4，c-c趋化因子受体4型)属于g蛋白偶联受体，是趋化因子受体家族成员之一，广泛表达于免疫细胞表面，特别是th2细胞以及treg细胞。其主要的内源性配体包括ccl22(又名巨噬细胞衍生的趋化因子，mdc)以及ccl17(又名胸腺活化调节趋化因子，tarc)。ccr4与内源性配体结合，可激活偶联的g蛋白，进而发生级联细胞激活效应，通过一系列的信息传递实现趋化靶细胞向特定位置迁移，发挥生物学效应。
2、研究证实，ccr4与特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等免疫相关性疾病的发生发展密切相关。同时，ccr4在肿瘤微环境中起到调控作用，诱导肿瘤的免疫逃逸和促进肿瘤细胞的转移等。因此，ccr4已经成为治疗免疫相关性疾病和肿瘤免疫治疗的重要的药物靶标，研发选择性ccr4小分子拮抗剂将为上述疾病的治疗提供新的选择。
3、目前为止，只有一款ccr4的单克隆抗体mogamulizumab被批准上市，用于治疗复发或难治性ccr4阳性的成人t细胞性白血病淋巴瘤，而仍未有小分子ccr4拮抗剂被批准上市，大部分小分子ccr4拮抗剂都处于生物活性测试或临床研究阶段。由此可见，研发小分子ccr4拮抗剂，具有良
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种新型的ccr4小分子拮抗剂，此类化合物在抑制ccr4方面具有良好的活性，并表现出优异的效果和作用。
2、具体而言，本专利技术提供一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和氰基；
6、r2选自h原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基；
7、r3选自h原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基；
8、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和氰基，其中所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基各自独立地任选地被选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代；
9、每个rb独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和氰基，其中所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基各自独立地任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代；
10、rc选自c1-6烷基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、2-氧杂螺[3,3]庚烷基、-c1-6亚烷基4-7元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4-7元杂环基各自独立地任选地被选自羟基、氰基、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、羧基、c1-6烷基-s(o)2-、c1-6烷基-s(o)2-nh-和c3-6环烷基的一个或多个基团所取代；
11、m为0、1、2或3；且
12、n为0、1、2、3或4。
13、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中r3选自h原子或c1-6烷基。
14、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中r3选自h原子。
15、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中m为2。
16、在本专利技术的一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为通式(i-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
17、
18、其中，
19、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和氰基；优选地，每个r1独立地为卤素；
20、r2选自h原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
21、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；优选地，ra为h原子或c1-6烷基；且
22、rb和rc如通式(i)中所定义。在本专利技术的一些实施方案中，通式(i)或(i-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐为通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
23、
24、其中，
25、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和氰基
26、r2选自h原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
27、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；且
28、rb和rc如通式(i)中所定义。
29、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自h原子、卤素或c1-6烷基。
30、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自c1-6烷氧基或氰基。
31、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自卤素，例如氯。
32、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自h原子、卤素或c1-6烷基。
33、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自c1-6烷氧基或氰基。
34、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自h原子。
35、在本专利技术的一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为为通式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
36、
37、其中，
38、rb和rc如通式(i)中所定义。
39、在本专利技术的一些实施方案中，在通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，rc选自c1-6烷基、c3-6环烷基、4-7元杂环基和2-氧杂螺[3,3]庚烷基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4-7元杂环基各自独立地任选地被选自羟基、氰基、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6烷氧基的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7.一种通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
8.根据权利要求7所述的通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
9.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述由CCR4介导的疾病或病症选自特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎中的一种或多种免疫相关性疾病。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述由CCR4介导的疾病或病症为癌症。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7.一种通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
8....
【专利技术属性】
技术研发人员：陈鑫德，宋云鹏，郝欣，
申请(专利权)人：瑞石生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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