【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种多肽类化合物、含其的药物组合物及其应用。
技术介绍
1、碳酸酐酶ⅸ(ca ix)是碳酸酐酶家族的异构体之一，是一种新型的肿瘤相关抗原，可以作为肿瘤细胞特异性的生物标志物，同时，ca ix与肿瘤的乏氧密切相关，作为一种肿瘤乏氧的标志物，在调节细胞增殖和肿瘤形成中具有潜在作用。ca ix的表达受缺氧调节，在正常组织中，ca ix不表达或表达极低，而在肿瘤(如：结肠癌、肾细胞癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等)组织中会过量表达(niemela am,et al.cancer epidemiolbiomarkers prev,2007,16:1760-1766.woelber l,kress k,kersten j f,etal.carbonic anhydrase ix in tumor tissue and sera of patients with primarycervical cancer[j].bmc cancer,2011,11:1-10.)。ca ix作为人类肿瘤的预后因子，在宫颈癌、肺癌和乳腺癌等癌症中，表达越高则预后越差。而在晚期肾细胞癌中，较低的ca ix表达水平预示着较差的生存率(ilie m,mazure n m,hofman v,et al.high levels ofcarbonic anhydrase ix in tumour tissue and plasma are biomarkers of poorprognostic in patients with non-smal
2、ca ix与肿瘤发生、发展、转移和治疗效果之间存在密切关系，是一个非常具有前景的肿瘤显像靶点。因此，研究制备对ca ix具有特异性的放射性影像探针，通过核医学显像无创、方便的实现对肿瘤的早期诊断、准确分期、监测复发和转移，协助确定肿瘤治疗方案，对于提高肿瘤治疗的效果和降低死亡率具有重要的现实意义和应用价值。
3、目前已有的针对ca ix靶点报道的放射性药物很少，且已报道的标记探针的方法效果并不理想，其主要问题在于反应产物得率较低，并且反应时间很长(mercier f,parisj,kaisin g et al bioconjugate chem.2011,22,108–114general method for labelingsirna by click chemistry with fluorine-18for the purpose of pet imaging；inkster ja,adam mj,storr t et al nucleosides nucleotides nucleicacids.2009nov；28(11):1131-43labeling of an antisense oligonucleotide with[(18)f]fpy5yne)，体内外稳定性差。并且现有文献报道125i标记的与本专利技术产品结构类似化合物在血清中孵育1.5小时就有50％的分解(askoxylakis v,garcia-boy r,rana s,etal.a new peptide ligand for targeting human carbonic anhydrase ix,identifiedthrough the phage display technology[j].plos one,2010,5:e15962.)；现有文献报道18f标记的与本专利技术产品结构类似化合物该探针存在脏器部位高摄取、体内稳定性不够等缺陷(jia l,li x,cheng d,zhang l.fluorine-18click radiosynthesis and micropet/ct evaluation of a small peptide-a potential pet probe for carbonic anhydraseix.bioorg med chem.2019；27:785-789.一种18f标记的多肽化合物及其制备方法和应用，专利号：cn201510053912.x)。因此目前本领域尚缺少一种稳定标记多肽的方法和以ca ix为靶点的特异性的分子影像探针。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有的多肽类化合物结构单一的缺陷。为此，本专利技术提供了一种多肽类化合物、含其的药物组合物及其应用。所述的多肽类化合物体内外稳定性好，成像分辨率高，特异性佳，其可以作为正电子发射计算机断层成像(即pet)肿瘤分子影像探针。
2、本专利技术提供了一种如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，r为含有18f的基团；
5、l为c1～c10直链亚烷基、c2～c10支链亚烷基、如式2所示的片段、如式3所示的片段、如式4所示的片段或如式5所示的片段；
6、
7、n2为1-10的整数；n3为2-10的整数；所述的如式2所示的片段、所述的如式3所示的片段、所述的如式4所示的片段和所述的如式5所示的片段的a端与所述的r连接；
8、nhvplspy为多肽asn-his-val-pro-leu-ser-pro-(d-tyr)；(asn为多肽的n端)
9、与asn中的α-氨基连接。
10、在某一方案中，如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，其余基团的定义其他任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
11、所述的r由含18f的离子与螯合基团组成，所述的含18f的离子与所述的螯合基团螯合。
12、在某一方案中，所述的含18f的离子为[al18f]2+。
13、在某一方案中，所述的螯合基团为
14、在某一方案中，所述的r为：
15、在某一方案中，所述的l为c1～c10直链亚烷基。
16、在某一方案中，所述的c1～c10直链亚烷基为如式1所示片段，其中n1为0～9，较佳地为0～3，例如n1＝0；
17、
18、在某一方案中，所述的c1～c10直链亚烷基为亚甲基。
19、在某一方案中，所述的如式i所示的多肽化合物为化合物a与所述的含18f的离子(例如[al18f]2+)螯合形成的化合物，所述的化合物a的结构如下任一所示：
20、
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【技术保护点】
1.一种如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R由含18F的离子与螯合基团组成，所述的含18F的离子与所述的螯合基团螯合。
3.如权利要求2所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的多肽化合物满足下述条件中的一个或两个：
4.如权利要求3所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R为：
5.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的L为C1～C10直链亚烷基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1～C10直链亚烷基为如式1所示片段，其中n1为0～9，较佳地为0～3，例如n1＝0；
7.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的多肽化合物为化合物A与所述的含18F的离子螯合形成的化合物，所述的化合物A的结构如下任一所示：
8.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的多肽化合物具有如下结构：
9.如权利要求1所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的多肽化合物具有如下结构：
10.一种如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的多肽化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将含18F的离子与如式II所示的化合物进行反应，即可得如式I所示的多肽化合物；
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料；
12.一种如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐在制备用于诊断肿瘤的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r由含18f的离子与螯合基团组成，所述的含18f的离子与所述的螯合基团螯合。
3.如权利要求2所述的如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示的多肽化合物满足下述条件中的一个或两个：
4.如权利要求3所述的如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r为：
5.如权利要求1所述的如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的l为c1～c10直链亚烷基。
6.如权利要求1所述的如式i所示的多肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的c1～c10直链亚烷基为如式1所示片段，其中n1为0～9，较佳地为0～3，例如n1＝0；
7.如权利要求1所述的如式i所示的多肽化合物或其药...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾丽娜，张岚，
申请(专利权)人：中国科学院上海应用物理研究所，
类型：发明
国别省市：
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