【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，涉及机械信号感知相关yap通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物中的应用。
技术介绍
1、肝脏作为人体最大的实质性器官具有重要生物功能和独特性。嗜肝病毒依赖于肝特征性的富集因子完成生活周期，其在肝内的感染复制会引起急、慢性肝炎，并可进一步可致肝硬化和肝癌等，严重危害健康。其中，乙肝病毒(hbv，简称乙肝病毒)作为主要的病毒性肝炎病因，其慢性感染可致众多肝脏疾病包括慢性乙肝、肝硬化和肝癌等。然而，现有治疗手段包括抗病毒逆转录环节的药物以及干扰素可控制但尚无法有效治愈慢性乙肝，研发具有新型机理的抗病毒手段具有重要意义；且现有抗病毒药物和干扰素治疗等存在的抗病毒效果有限、不良反应高、无法有效治愈慢性感染性疾病等问题。
2、除了通过传统认知的可溶性细胞因子和化学物质等作用于细胞、从而激活细胞内信号通路和调节细胞功能外，细胞的功能状态也显著受到细胞外物理微环境的影响，包括环境刚度应力、剪切牵拉力等。细胞外基底硬度(matrix stiffness)的高低对细胞功能状态具有显著调控作用，其受多种因素调控并互为影响，包括细胞外基质的含量、细胞增殖、通透性改变和组织微环境炎性免疫反应等。其中，细胞外基质(extracellular matrix，ecm)是由细胞产生的，存在于细胞之间的多种蛋白质组成的致密结构网络，主要由胶原蛋白、弹性蛋白和纤维粘连蛋白构成。细胞的生理状态在很大程度上受到ecm的调控，具体包括生长、繁殖、分化、表达等基本的生理过程。在肝脏发生病变时，ecm的合成和降解失衡，成为一种炎症反应和肝损伤引起的愈
3、近年来研究表明，肝细胞周围基底硬度对细胞功能状态具有显著调控效应。肝基底硬度可通过机械信号转导作用(mechanotransduction)影响肝细胞功能状态，其需要细胞膜上的机械传感受体、相关蛋白质复合物、下游效应物的级联作用，最终实现对相关基因转录的调节。
4、hbv核酸抗原表达在肝内分布与基底外环境密切相关，相关技术中结合临床观察急性乙肝和治疗清除过程中肝脏硬度可一过性增高的表现，通过采用hbv体内外复制模型，发现随基底硬度的增高，肝原代细胞的功能状态有显著差别，hbv相关指标随基底硬度升高而显著降低，提示胞内hbv复制水平与基底硬度变化呈现相反趋势。
5、yes相关蛋白(yes-associated protein，yap)和pdz结合域转录共激活因子(transcriptional coactivator with a pdz binding domain，taz)是胞内感知机械力的重要节点性分子。高硬度环境下，在接受整合素(integrins)下游通路机械信号的传导后，yap/taz可从细胞质转移至细胞核激活，与转录增强缔合域(transcriptional enhancedassociate domain，tead)结合，调节相关基因转录，可作为细胞-基质和细胞骨架信号传导下游信号的重要转折点。已有研究表明，mst1/2和lats1/2负责磷酸化yap致其降解。相关抑制剂可通过抑制mst1/2和lats1/2自身的磷酸化。进而降低其对yap的磷酸化，从而促进yap通路活化。通过采用mst1/2抑制剂，可发挥促进肝细胞增殖的功能，被研发应用于肝细胞再生领域。但是，目前对机械力感知相关通路如何影响嗜肝病毒的复制和在病毒清除过程中的角色尚无任何报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供机械力感知相关yap通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物方面的应用，以解决相关技术中存在的抗病毒效果有限和不良反应高等问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是机械力感知相关yap通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物方面的应用。
3、根据本专利技术应用技术方案中的一种技术方案，至少具备如下有益效果：
4、专利技术人研究发现机械力感知相关yap通路中关键激酶mst1/2和lats1/2的抑制剂处理病毒复制细胞，可观察到显著的抗病毒效果。进一步机制研究表明此种抗病毒效果与yap通路活化所致病毒复制相关肝细胞富集因子下调以及系列抗病毒分子表达上调密切相关。
5、综上，专利技术人首次发现提出机械信号感知相关通路在抗嗜肝病毒中的作用。通过应用机械信号感知相关yap通路调节剂，可取得显著的抗病毒效果，其机理与现有抗病毒药物和干扰素的抗病毒免疫调节作用等显著不同。基于此，专利技术人提供了机械信号感知相关yap通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物制剂中的用途。
6、根据本专利技术的一些实施方式，所述机械力感知相关yap通路调节剂包括机械力感知相关yap通路激活剂，用于促进yap通路活化。
7、根据本专利技术的一些实施方式，所述机械力感知相关yap通路调节剂包括mst1/2抑制剂或lats1/2抑制剂中的至少一种。
8、本专利技术聚焦肝细胞所处环境特点，从机械信号感知相关yap通路的激活情况切入，通过观察不同肝细胞基底硬度下乙肝病毒复制情况，并采用yap通路中关键激酶mst1/2和lats1/2的抑制剂，确证机械信号感知相关yap通路活化有助于控制和清除乙肝病毒的复制和抗原表达；此外，针对机械信号感知相关yap通路的调节对干扰素抗病毒应答具有增效作用(即与干扰素共同作用具有协同增效作用)。
9、根据本专利技术的一些实施方式，所述mst1/2抑制剂包括xmu-mp-1。
10、xmu-mp-1(mst1/2抑制剂)结构式如下：
11、
12、根据本专利技术的一些实施方式，所述lats1/2抑制剂包括truli和ga-017中的至少一种。
13、truli(lats1/2抑制剂)结构式如下：
14、
15、ga-017(lats1/2抑制剂)结构：
16、
17、应用truli、ga-017和xmu-mp-1等机械信号感知相关yap通路调节剂，可外源性激活yap通路，进而起到抑制乙肝病毒复制和抗原表达的作用。
18、根据本专利技术的一些实施方式，所述抗嗜肝病毒药物包括抗乙肝病毒药物和其他抗嗜肝病毒药物中的一种。
19、根据本专利技术的一些实施方式，所述抗乙肝病毒药物包括控制乙肝病毒复制药物、清除乙肝病毒核酸药物和清除乙肝病毒抗原药物中的至少一种。
20、根据本专利技术的一些实施方式，所述机械力感知相关yap通路调节剂为肝细胞富集因子hnf-4α表达下调剂。
21、机械力感知相关yap通路调节剂可通过下调肝细胞富集因子hnf-4α影响嗜肝病毒转录复制。
22、根据本专利技术的一些实施方式，所述机械力感知相关yap通路调节剂为foxm1基因表达上调剂、tagln基因表达上调剂或tgf-β基因表达上调剂。
23、机械力感知相关yap通路调节剂可通过上调系列具抗病毒效应的分子表达影响嗜肝病毒的转录复制。
24、机械力感知相关yap通路活化可致病毒复本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.机械力感知相关YAP通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关YAP通路调节剂包括MST1/2抑制剂或LATS1/2抑制剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述MST1/2抑制剂包括XMU-MP-1。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述LATS1/2抑制剂包括TRULI和GA-017中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗嗜肝病毒药物包括抗乙肝病毒药物和其他抗嗜肝病毒药物中的一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗乙肝病毒药物包括控制乙肝病毒复制药物、清除乙肝病毒核酸药物和清除乙肝病毒抗原药物中的至少一种。
7.根据权利要求1至6任一项所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关YAP通路调节剂为肝细胞富集因子HNF-4α表达下调剂。
8.根据权利要求1至6任一项所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关YAP通路调节剂为FOXM1基因表达上调剂、TAGLN基因表
9.根据权利要求1至6任一项所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关YAP通路调节剂为抗病毒效应的分子表达上调剂。
10.根据权利要求1至6任一项所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关YAP通路调节剂应用于制备嗜肝病毒感染辅助制剂。
...【技术特征摘要】
1.机械力感知相关yap通路调节剂在制备抗嗜肝病毒药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述机械力感知相关yap通路调节剂包括mst1/2抑制剂或lats1/2抑制剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述mst1/2抑制剂包括xmu-mp-1。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述lats1/2抑制剂包括truli和ga-017中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗嗜肝病毒药物包括抗乙肝病毒药物和其他抗嗜肝病毒药物中的一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗乙肝病毒药物包括控制乙肝病毒复制...
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