【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种式(i)所示的杂环类sumo1小分子降解剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物的用途。
技术介绍
1、小分子药物的发现主要集中在靶向蛋白的结合位点占据和功能抑制剂方面。最近，靶向蛋白降解的策略是通过激活泛素-蛋白酶体系统(ups)，将药物发现从功能抑制剂转移到靶蛋白的蛋白水解降解剂。泛素(ubiquitin,ub)是一种小的调节蛋白，通过泛素激活酶(e1)、结合酶(e2)和连接酶(e3)的催化反应共价连接到底物蛋白上。缀合的ub通过去泛素化酶从底物中去除。通过翻译后修饰，这种泛素化过程调节底物蛋白的细胞功能，包括蛋白质降解。在泛素化中，e3连接酶将ub直接转移到底物蛋白上，并选择性地将蛋白靶向26s蛋白酶体进行降解。哺乳动物细胞表达约660种e3连接酶，调节80％的人类蛋白质。靶向蛋白降解策略是鉴定能够将e3连接酶和底物结合在一起的化合物，从而诱导底物蛋白的泛素化和降解，从而消除靶向蛋白的功能。
2、sumo(small ubiquitin-related modifier)本身是一种ub相关修饰物，通过e1sumo活化酶1/2(sae1/2)、e2 ub偶联酶-9(ubc9)和e3 sumo连接酶与底物蛋白偶联，这一过程被称为sumo化(sumoyization)。sumo有三种形式：sumo1-3；但sumo2和sumo3通常被称为sumo2/3，因为它们共享96％的氨基酸序列。据报道，sumo1-3修饰了数
3、80％的人类蛋白质是不可耐受的，主要是因为它们缺乏结合口袋，因此化合物很难打开或关闭蛋白质的功能。靶向蛋白质降解方法利用蛋白质泛素化和降解的自然细胞过程。利用这一优势，研究人员已经确定了诱导sumo1蛋白泛素化和降解的化合物(科学转化医学，2021年10月13日；13(615)：eabh1486)。这些化合物诱导sumo1向cullin 1(cul1)e3连接酶募集，导致蛋白质泛素化，并随后通过26s蛋白酶体在人类癌症细胞中降解，但不包括正常细胞。这些化合物抑制了大量人类癌症细胞系的生长。靶向参与研究表明，在患者来源的异种移植物(pdx)癌症模型中，化合物选择性地减少sumo1，但不减少sumo2/3蛋白。化合物的治疗抑制了乳腺癌、结肠癌和肺癌pdx的进展。本专利技术涉及统称为sumo1小分子降解剂的化合物。
技术实现思路
1、本公开提供了一种新型杂环化合物，其对sumo蛋白具有良好的选择性降解效果。此外，这些化合物可用于预防和/或治疗癌症和其他相关疾病。
2、在一方面，本专利技术提供了如下通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
3、
4、其中，x选自n(r3)、o或s；
5、环a、环b分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子；
6、环c、环d分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子；
7、cy选自氢、r2或任选被1-3个取代基q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基；每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-n(ra)(rb)、-(ch2)p-o-ra、-(ch2)p-p(o)(ra)(rb)、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)、-(ch2)p-c(o)(ra)、-(ch2)p-c(o)o(ra)、-(ch2)p-o-c(o)(ra)、-(ch2)p-c(o)n(ra)(rb)、-(ch2)p-n(rb)-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
8、每一r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元杂芳基；
9、r3选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基或c1-6烷氧基-c1-6烷基；
10、ra、rb分别独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基；
11、m选自0、1、2或3；
12、n选自0、1、2或3；
13、p选自0、1、2或3；
14、---表示桥接环a和环b，或桥接环c和环d的单键或者双键。
15、在某些实施方案中，环a选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
16、在某些实施方案中，环a选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
17、在某些实施方案中，环a选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
18、在某些实施方案中，环a选自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
19、在某些实施方案中，环b选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
20、在某些实施方案中，环b选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
21、在某些实施方案中，环b选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
22、在某些实施方案中，环b自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
4.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，所述通式(I)化合物进一步具有如下通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所示的结构，
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求1-7
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述的癌症选自黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、胆管癌、脑癌、肉瘤、血管内皮细胞瘤、上皮癌、食管癌、睾丸癌、胶质瘤、骨癌、鼻咽癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、口腔癌或甲状腺癌；所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、寻常天疱疮、血栓性血小板减少性紫癜或拉斯穆森脑炎。
...【技术特征摘要】
1.通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
4.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，所述通式(i)化合物进一步具有如下通式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)所示的结构，
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，选自如下化合物：
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，安妮塔·贝莱尔，
申请(专利权)人：轩竹生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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