【技术实现步骤摘要】
本专利涉及医学影像造影剂。更具体地说，涉及用于检测、显像、监测与各类血管病变，包括冠状动脉斑块、颈动脉斑块、主动脉斑块、动脉血管斑块、动脉瘤、脉管炎及其它的动脉壁疾病有关的病理学异常的化合物、诊断剂、组合物以及试剂盒。
技术介绍
1、最近二十余年，已经有数种基于动脉粥样硬化中涉及的分子及特定细胞类型发展出的放射性示踪剂。这其中，一类基于放射性标记的蛋白质或血小板的显像剂显示出了一定的临床应用潜力，但是由于其较低的信号背景比值(信背比)以及靶标/血液比值，使得这些试剂用于显像冠状动脉或颈动脉病变时效果不佳。然而，需要开发高效诊断及成像各种心血管疾病的造影方法。
2、cn114945388a公开了包含放射性部分的纤维蛋白结合化合物，其用于诊断成像和治疗与纤维蛋白的存在有关的各种疾病和病症，如心血管疾病、脑血管疾病和癌症等。纤维蛋白是一种源自可溶性血浆蛋白纤维蛋白原的纤维状非球状蛋白，是血栓(thrombi)的主要成分。
3、哺乳动物血管壁中含有大量弹性蛋白，在血管壁中具有重要的结构作用，是血管组织必不可少的基质成分。此外，在一些血管相关的病变中弹性蛋白的含量和结构发生变化，使得这种细胞外基质蛋白成为一种很有前途的分子成像生物标志物，例如cn102781909a公开了用于对富含弹性蛋白的组织成像的化合物，可用于检测、显像，和/或监测患者中冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、任何动脉血管的斑块。基于此，进一步发展靶向弹性蛋白的高效、特异的血管成像探针和方法，对这些疾病的病理机制的探索
4、本申请专利技术人发现糖肽类或脂糖肽类抗生素药物(如万古霉素等)可以结合至弹性蛋白上而实现对血管壁的靶向标记；利用这一现象，通过在该类抗生素药物上的特定位点进行化学偶联修饰造影基团，可发展新型血管壁造影剂。
技术实现思路
1、本专利技术所采用的具体技术方案如下:
2、本专利技术第一方面提供基于糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，其中所述药物用于血管壁的造影成像；所述探针包括糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括荧光成像部分、化学发光部分、光声响应成像部分、mri增强部分、x射线响应部分、放射性同位素或亲和标记。
3、在本专利技术优选的方面，其中基于糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素的单模态或多模态探针具有如下式(i)所示结构的化合物或其药用盐：
4、t-(b1-l-b2-r)n(i)
5、其中t为靶向弹性蛋白的靶向基团；
6、b1为l与靶向基团t的连接体或直连键；
7、l为连接臂或不存在；
8、b2为功能基团r与l的连接体或直连键；b2为直连键，是指l为功能基团r的一部分或不存在；b1为直连键，是指l为靶向基团t的一部分或不存在；当l不存在时，r通过b1或b2与t连接；
9、t为糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素分子；
10、r为造影成像基团，当同一分子中有多个r时，其任选相同或不同；
11、n为1-10的整数。
12、在某些实施例中，b1为共价连接键，优选酰胺键或酯键。在某些实施例中，其中b2为共价或非共价的方式形成的连接体，优选的，共价连接方式包括：点击化学反应、交联反应、缩合反应；优选的，非共价连接的方式包括：静电作用、疏水相互作用、亲和作用、抗体-抗原结合、生物素-亲合素结合。
13、在某些实施例中，l具有约1-约100个连接原子，且任选包括乙烯氧基((ch2ch2o))部分，胺，酯，酰胺，酮，脲，氨基甲酸酯和碳酸酯官能团；
14、优选的，l为2-20个碳原子的直链或支链烷基；
15、优选的，l为2-10个乙烯氧基((ch2ch2o))单元的聚乙二醇基。
16、在某些实施例中，所述造影成像基团包括荧光成像部分、化学发光部分、光声响应成像部分、mri增强部分、x射线响应部分、放射性同位素或亲和标记。
17、所述荧光成像部分为通过一辐射波长激发并在第二、不同的辐射波长检测进行检测的荧光化合物或纳米聚集体，包括可见和近红外荧光分子；优选的光学探针包括荧光素类分子、香豆素类分子、罗丹明类分子、菁染料类分子优选花氰染料(cy染料)或吲哚菁绿染料(icg染料)、bodipy类分子、方酸类分子、磷光分子、半导体分子、碳量子点、硅量子点、硫量子点、硒量子点、碲量子点、磷量子点、钙钛矿量子点、上转化稀土纳米材料、长余辉纳米材料和螯合剂中的一种或几种，优选如cy5.5、cy3、cy5、alexa(亚历克萨)680、did(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚二碳菁高氯酸盐)和dir(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚三碳菁碘化物)。
18、所述化学发光部分是指通过氧化还原反应释放能量将体系中发光基团从基态跃迁至激发态，随后以辐射发光(紫外光、可见光或近红外光)的形式返回基态释放能量，如鲁米诺及其衍生物、海萤萤光素类似物、过氧草酸酯和二氧杂环丁烷。
19、所述光声响应成像部分为经激发可在溶液，细胞和活体内产生靶向光声成像信号的化合物或纳米聚集体；如icg类化合物。
20、所述mri增强部分用于磁共振(mri)成像，可以为增强磁共振成像的化合物或纳米聚集体；例如铁磁性的金属、顺磁性的小分子探针(如:gd(iii)、dy(iii)、fe(iii)和mn(ii)的配合物)和超顺磁性的纳米颗粒(如：氧化铁纳米颗粒)。
21、所述x射线响应部分用于ct成像，为增强ct成像的化合物或纳米聚集体；如具备x射线吸收能力的化合物或纳米聚集体，例如au、pt、bi、ta、yb等金属纳米粒子；或为re、sm、ho、lu、pm、y、bi、pd、gd、la、au、yb、dy、cu、rh、ag、ir和i；或为碘化有机分子，在本专利技术优选的方面，糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素部分被直接碘化。
22、所述放射性同位素可以为放射性核素标记的化合物或纳米聚集体，优选为螯合不同金属离子的螯合剂，所述放射性核素选自非金属同位素包括11c、14c、13n、18f、131i、123i、124i和125i；或选自86y、90y、211at、153sm、186re、188re、67cu、225ac、213bi、212bi、212pb、111in、62cu、64cu、89zr、177lu、99mtc、67ga、68ga和153gd；上述放射性同位素用于γ射线成像或正电子发射成像，优选用于pet/ct或spetct成像。
23、优选地，在使用重金属离子或放射性核素离子的情况下，使用螯合剂或多齿配体进行这种络合，形成螯合物(特别是与放射性金属)。这种螯合剂的非限制性例子是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)；2,2’,2”-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.基于糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，其中所述药物用于血管壁的造影成像；所述探针包括糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括荧光成像部分、化学发光部分、光声响应成像部分、MRI增强部分、X射线响应部分、放射性同位素或亲和标记。
2.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
3.如权利要求2所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
4.如权利要求3所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
5.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
6.如权利要求5所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
7.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
8.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
9.如权利要求1-7任一项所述的单模态或多模态探针在制备血管病变诊断药物和/或韧带、子宫、肺或皮肤的损伤或结构改变的诊断药物中的用途；
10.一种核磁共振血管
11.一种X射线CT血管造影剂，所述造影剂为碘衍生的糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素；
12.碘衍生的糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素在制备X射线CT血管造影剂中的应用；
13.一种对患有血管病变或有血管病变风险的哺乳动物受试者，优选人的至少一部分进行体内成像的方法，该方法包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.基于糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，其中所述药物用于血管壁的造影成像；所述探针包括糖肽类抗生素或脂糖肽类抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括荧光成像部分、化学发光部分、光声响应成像部分、mri增强部分、x射线响应部分、放射性同位素或亲和标记。
2.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
3.如权利要求2所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
4.如权利要求3所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
5.如权利要求1所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
6.如权利要求5所述的单模态或多模态探针在制备药物中的应用，
7.如权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：李娟，候培栋，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：
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