【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术技术总体上涉及用于治疗、预防、改善、抑制tau蛋白病和/或延缓其发作的组合物和方法。tau蛋白病是与脑中异常tau蛋白的存在相关的神经退行性病症，所述神经退行性病症引起细胞内形成tau聚集体、细丝和缠结。通常，本专利技术技术涉及向患有tau蛋白病的受试者施用有效量的小分子肽模拟物化合物，如(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(下文被称为化合物1或comp.1)或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
技术介绍
1、提供以下描述以帮助读者理解。不承认所提供信息或所引用参考文献是本文所公开的组合物和方法的现有技术。
2、神经退行性疾病和病症会影响身体的活动，如平衡、运动、交谈、呼吸和/或心脏功能。神经退行性疾病和病症通常是导致神经细胞进行性变性和/或死亡的不可治愈和衰弱的病状。随着疾病状态进展，其通常可能会导致患病受试者死亡。与tau蛋白病相关的神经退行性疾病的一些实例包含：阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、皮克氏病(pick'sdisease)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、全脑神经胶质tau蛋白病(global glialtauopathy)、嗜银颗粒病(argyrophilic gr
技术实现思路
1、一方面，本专利技术技术的公开内容提供了一种用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物是(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
2、在一些实施例中，所述小分子肽模拟物的施用降低了tau物质水平和/或降低了与细胞tau累积相关的毒性。在一些实施例中，所述小分子肽模拟物的施用降低了由tau蛋白的细胞累积引起的细胞氧化应激。
3、在一些实施例中，所述受试者已被诊断为患有阿尔茨海默氏病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、全脑神经胶质tau蛋白病、嗜银颗粒病、家族性英国型痴呆或家族性丹麦型痴呆。在一些实施例中，所述受试者已被诊断为患有原发性年龄相关性tau蛋白病。在一些实施例中，所述原发性年龄相关性tau蛋白病选自由以下组成的组：神经原纤维缠结痴呆、慢性创伤性脑病(cte)和衰老相关性tau星形胶质细胞病变。
4、在一些实施例中，所述肽模拟物每日施用，持续2周或更长时间。在一些实施例中，所述肽模拟物每日施用，持续12周或更长时间、24周或更长时间、48周或更长时间、1年或更长时间、2年或更长时间或5年或更长时间。在一些实施例中，所述肽模拟物在诊断后不久开始施用，持续所述受试者的寿命的剩余部分或直至所述肽模拟物的施用不再有效为止。
5、在一些实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物受试者是人。
6、在一些实施例中，所述肽模拟物是口服施用的。在一些实施例中，所述肽模拟物是皮下施用的。在一些实施例中，所述肽模拟物是局部、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、眼内、眼部、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用的。
7、在一些实施例中，所述方法进一步包括单独、依次或同时向所述受试者施用另外的治疗。在一些实施例中，所述另外的治疗包括施用一种或多种治疗剂。在一些实施例中，所述治疗剂是选自由以下组成的组的小分子：tau磷酸化的调节剂、tau酰化的调节剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、tau糖基化的调节剂/抑制剂(例如，o-glcnacase抑制剂)、tau截短的调节剂(例如，胱天蛋白酶抑制剂)、tau聚集抑制剂、蛋白酶体刺激剂、usp14抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、自噬激活剂、伴侣蛋白调节剂、共伴侣蛋白调节剂和tau取向的多靶标定向配体。
8、在一些实施例中，肽模拟物和另外的治疗剂的组合在治疗所述tau蛋白病方面具有协同效应。
9、在一些实施例中，所述药学上可接受的盐包括酒石酸盐、富马酸盐、单乙酸盐、双乙酸盐、三乙酸盐、单三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐、三氟乙酸盐、单盐酸盐、双盐酸盐、三盐酸盐、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐。在一些实施例中，所述肽模拟物被调配为三hcl盐、双hcl盐或单hcl盐。
10、一方面，本专利技术技术的公开内容提供了组合物在制备用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的药物中的用途，其中所述组合物包括治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物是(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
11、在一些实施例中，所述组合物的使用降低了tau物质水平和/或降低了与细胞tau累积相关的毒性。在一些实施例中，所述组合物的使用降低了由tau蛋白的细胞累积引起的细胞氧化应激。
12、在一些实施例中，所述受试者已被诊断为患有阿尔茨海默氏病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽模拟物是(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述小分子肽模拟物的施用降低tau物质水平和/或降低与细胞tau累积相关的毒性。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述小分子肽模拟物的施用降低由tau蛋白的细胞累积引起的细胞氧化应激。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有阿尔茨海默氏病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、全脑神经胶质tau蛋白病、嗜银颗粒病、家族性英国型痴呆或家族性丹麦型
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有原发性年龄相关性tau蛋白病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述原发性年龄相关性tau蛋白病选自由以下组成的组：神经原纤维缠结痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)和衰老相关性tau星形胶质细胞病变。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物每日施用，持续2周或更长时间。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物每日施用，持续12周或更长时间、24周或更长时间、48周或更长时间、1年或更长时间、2年或更长时间或5年或更长时间。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物在诊断后不久开始施用，持续所述受试者的寿命的剩余部分或直至所述肽模拟物的施用不再有效为止。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是口服施用的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是皮下施用的。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是局部、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、眼内、眼部、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括单独、依次或同时向所述受试者施用另外的治疗。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的治疗包括施用一种或多种治疗剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗剂是选自由以下组成的组的小分子：tau磷酸化的调节剂、tau酰化的调节剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、tau糖基化的调节剂/抑制剂(例如，O-GlcNAcase抑制剂)、tau截短的调节剂(例如，胱天蛋白酶抑制剂)、tau聚集抑制剂、蛋白酶体刺激剂、USP14抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、自噬激活剂、伴侣蛋白调节剂、共伴侣蛋白调节剂和tau取向的多靶标定向配体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中肽模拟物和另外的治疗剂的组合在治疗所述tau蛋白病方面具有协同效应。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括酒石酸盐、富马酸盐、单乙酸盐、双乙酸盐、三乙酸盐、单三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐、三氟乙酸盐、单盐酸盐、双盐酸盐、三盐酸盐、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物被调配为三HCl盐、双HCl盐或单HCl盐。
22.组合物在制备用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的药物中的用途，其中所述组合物包括治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述肽模拟物是(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽模拟物是(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述小分子肽模拟物的施用降低tau物质水平和/或降低与细胞tau累积相关的毒性。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述小分子肽模拟物的施用降低由tau蛋白的细胞累积引起的细胞氧化应激。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有阿尔茨海默氏病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、全脑神经胶质tau蛋白病、嗜银颗粒病、家族性英国型痴呆或家族性丹麦型痴呆。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有原发性年龄相关性tau蛋白病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述原发性年龄相关性tau蛋白病选自由以下组成的组：神经原纤维缠结痴呆、慢性创伤性脑病(cte)和衰老相关性tau星形胶质细胞病变。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物每日施用，持续2周或更长时间。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物每日施用，持续12周或更长时间、24周或更长时间、48周或更长时间、1年或更长时间、2年或更长时间或5年或更长时间。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物在诊断后不久开始施用，持续所述受试者的寿命的剩余部分或直至所述肽模拟物的施用不再有效为止。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是口服施用的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是皮下施用的。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是局部、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、眼内、眼部、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括单独、依次或同时向所述受试者施用另外的治疗。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的治疗包括施用一种或多种治疗剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗剂是选自由以下组成的组的小分子：tau磷酸化的调节剂、tau酰化的调节剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、tau糖基化的调节剂/抑制剂(例如，o-glcnacase抑制剂)、tau截短的调节剂(例如，胱天蛋白酶抑制剂)、tau聚集抑制剂、蛋白酶体刺激剂、usp14抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、自噬激活剂、伴侣蛋白调节剂、共伴侣蛋白调节剂和tau取向的多靶标定向配体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中肽模拟物和另外的治疗剂的组合在治疗所述tau蛋白病方面具有协同效应。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括酒石酸盐、富马酸盐、单乙酸盐、双乙酸盐、三乙酸盐、单三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐、三氟乙酸盐、单盐酸盐、双盐酸盐、三盐酸盐、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物被调配为三hcl盐、双hcl盐或单hcl盐。
22.组合物在制备用于治疗、预防、改善、抑制有需要的受试者的tau蛋白病和/或延缓其发作的药物中的用途，其中所述组合物包括治疗有效量的小分子肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述肽模拟物是(r)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述组合物的使用降低tau物质水平和/或降低与细胞tau累积相关的毒性。
25.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述组合物的使用降低由tau蛋白的细胞累积引起的细胞氧化应激。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的用途，其中所述受试者已被诊断为患有阿尔茨海默氏病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、全脑神经胶质tau蛋白病、嗜银颗粒病、家族性英国型痴呆或家族性丹麦型痴呆。
27.根据权利要求22至25中任一项所述的用途，其中所述受试者已被诊断为患有原发性年龄相关性tau蛋白病。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述原发性年龄相关性tau蛋白病选自由以下组成的组：神经原纤维缠结痴呆、慢性创伤性脑病(cte)和衰老相关性tau星形胶质细胞病变。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物每日施用，持续2周或更长时间。
30.根据权利要求22至28中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物每日施用，持续12周或更长时间、24周或更长时间、48周或更长时间、1年或更长时间、2年或更长时间或5年或更长时间。
31.根据权利要求22至28中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物在诊断后不久开始施用，持续所述受试者的寿命的剩余部分或直至所述组合物的施用不再有效为止。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述哺乳动物受试者是人。
34.根据权利要求22至33中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物被调配用于口服施用。
35.根据权利要求22至33中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物被调配用于皮下施用。
36.根据权利要求22至33中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物被调配用于局部、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、眼内、眼部、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜、玻璃体内或肌肉内施用。
37.根据权利要求22至36中任一项所述的用途，其中所述组合物/所述药物旨在单独、依次或同时与另外的治疗一起使用。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述另外的治疗包括进一步使用一种或多种治疗剂。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：tau磷酸化的调节剂、tau酰化的调节剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、tau糖基化的调节剂/抑制剂(例如，o-glcnacase抑制剂)、tau截短的调节剂(例如，胱天蛋白酶抑制剂)、tau聚集抑制剂、蛋白酶体刺激剂、usp14抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、自噬激活剂、伴侣蛋白调节剂、共伴侣蛋白调节剂和tau取向的多靶标定向配体。
40.根据权利要求39所述的用途，其中组合物/药物和另外的治疗/治疗剂的组合在治疗所述tau蛋白病方面具有协同效应。
41....
【专利技术属性】
技术研发人员：D·基夫，M·C·T·B·L·达席尔瓦，S·J·哈格蒂，
申请(专利权)人：康德生物医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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