System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 一种普拉洛芬的合成制备工艺制造技术_技高网

一种普拉洛芬的合成制备工艺制造技术

技术编号:43099864 阅读:5 留言:0更新日期:2024-10-26 09:44
本发明专利技术公开了一种普拉洛芬的合成制备工艺,以2‑氯烟酸、2‑(4‑羟苯基)丙酸为原料,先对保护2‑(4‑羟苯基)丙酸的羧基,再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。本发明专利技术普拉洛芬的合成制备工艺,以2‑氯烟酸、2‑(4‑羟苯基)丙酸为初始原料,合成步骤缩短,纯化方便,使普拉洛芬的总收率和纯度提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种普拉洛芬的合成制备工艺,属于普拉洛芬制备。


技术介绍

1、普拉洛芬,化学名为2-5h-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸,属于丙酸类非类固醇抗炎药物,具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。

2、现有技术中金荣庆等发表了《普拉洛芬的合成研究改进》公开了以2-氯烟酸为原料,在强碱环境下与苯酚缩合, 然后通过多聚磷酸脱纯水, 硼氢化钾还原,再经过酸性水解得中间体4, 将中间体4与氯乙酰氯进行酰化反应后,在碱性条件下发生水解反应,再经过磺酰氯酰化,最终得到7,如图1所示的合成路线,合成的普拉洛芬再经乙醇纯化结晶,得到精制的普拉洛芬,但该方法制备的普拉洛芬步骤较多,使普拉洛芬的总收率较低,另外乙醇纯化结晶后纯度也不高,会影响普拉洛芬原料药及其制剂的使用。


技术实现思路

1、至少针对上述现有技术存在的一个问题,本专利技术提供一种普拉洛芬的合成制备工艺。

2、为了实现上述目的,本专利技术采用如下技术方案:一种普拉洛芬的合成制备工艺,以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为原料,先对保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基,再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。

3、优选地,普拉洛芬的合成制备工艺的过程如下:

4、(1)先使用三甲基硅乙醇保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基形成中间体ⅰ;

5、(2)2-氯烟酸与中间体ⅰ经固体碱催化剂缩合生成中间体ⅱ;

6、(3)将中间体ⅱ经三氯氧磷脱水生成中间体ⅲ

7、(4)中间体ⅲ经硼氢化钾还原生成中间体iv;

8、(5)中间体iv再经过酸性水解得普拉洛芬。

9、优选地,普拉洛芬的合成制备工艺的具体步骤过程如下:

10、(1)以二氯甲烷为溶剂,将2-(4-羟苯基)丙酸、三甲基硅乙醇、三膦化物与偶氮二甲酸酯进行mitsunobu反应,反应温度为0~5℃,tlc显示原料消失,生成中间体ⅰ;

11、(2)以四氢呋喃为溶剂,2-氯烟酸与中间体ⅰ、固体碱催化剂进行缩合反应,反应温度130~140℃,反应时间1.5~2h,生成中间体ⅱ;

12、(3)中间体ⅱ与三氯氧磷进行脱水反应,反应温度115~120℃,反应时间4~5h,生成中间体ⅲ;

13、(4)以四氢呋喃为溶剂,中间体ⅲ与硼氢化钾进行还原反应,反应温度40~45℃,反应时间为5~6h,生成中间体iv;

14、(5)中间体iv与三氟乙酸进行水解反应,加热回流,反应5~6h,生成普拉洛芬。

15、优选地,步骤(1)中的2-(4-羟苯基)丙酸:三甲基硅乙醇:三膦化物:偶氮二甲酸酯的摩尔比为1:1~1.2:1~1.3,优选1:1.1~1.2:1.2~1.3,更优选1:1.06~1.2:1.1~1.3。

16、优选地,步骤(1)中的三膦化物为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦等。

17、优选地,步骤(1)中的偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等。

18、优选地,步骤(2)中的2-氯烟酸:中间体ⅰ的摩尔比为1:1.2~1.4。

19、优选地,步骤(2)中的固体碱催化剂的用量为2-氯烟酸重量的20~30%。

20、优选地,步骤(2)中的固体碱催化剂为hnd-64固体超强碱催化剂、hnd-63固体超强碱催化剂等。

21、优选地,步骤(3)中的三氯氧磷的用量为中间体ⅱ质量的1~2倍。

22、优选地,步骤(4)中还包括纯水,纯水的用量为中间体ⅲ重量的0.8~1.5倍。

23、优选地,步骤(4)中的硼氢化钾的用量为中间体ⅲ重量的2~2.5倍.

24、优选地,步骤(5)中的中间体iv与三氟乙酸的摩尔比为1:2~2.5。

25、本专利技术的有益效果:本专利技术的普拉洛芬合成制备工艺,采用2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始的原料,为普拉洛芬合成制备提供了一种新路线;而且以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始原料,合成步骤缩短,纯化方便,使普拉洛芬的总收率提高,具有较高的纯度;本专利技术的普拉洛芬合成制备工艺,不用进行重排反应步骤,避免了使用刺激性的磺酰氯、氯丙烯氯;本专利技术使用固体碱催化剂,避免了使用危险易燃的甲醇钠、钠等易,提高生产的安全性;另外,本专利技术的普拉洛芬合成制备工艺,以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始原料,先对2-(4-羟苯基)丙酸进行羧基保护,在依次进行缩合、脱纯水、还原、水解反应,提高了原料利用率,产品收率。

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【技术保护点】

1.一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为原料,先对保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基,再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。

2.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:

3.根据权利要求2所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,具体步骤过程如下:

4.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(2)中的2-氯烟酸与中间体Ⅰ的摩尔比为1:1.2~1.4;固体碱催化剂的用量为2-氯烟酸重量的20~30%。

5.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,所述固体碱催化剂为HND-64固体超强碱催化剂或HND-63固体超强碱催化剂的一种。

6.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(3)中的三氯氧磷的用量为中间体Ⅱ质量的1~2倍。

7.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(4)中还包括纯水,纯水的用量为中间体Ⅲ重量的0.8~1.5倍。

8.根据权利要求3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(5)中的中间体IV与三氟乙酸的摩尔比为1:2~2.5。

9.根据权利要求3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(1)中的2-(4-羟苯基)丙酸与三甲基硅乙醇、三膦化物、偶氮二甲酸酯的摩尔比为1:1.06~1.2:1~1.3。

10.根据权利要求3或9所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,所述三膦化物为三苯基膦、三叔丁基膦或三丁基膦中的一种;所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。

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【技术特征摘要】

1.一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为原料,先对保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基,再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。

2.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:

3.根据权利要求2所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,具体步骤过程如下:

4.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,步骤(2)中的2-氯烟酸与中间体ⅰ的摩尔比为1:1.2~1.4;固体碱催化剂的用量为2-氯烟酸重量的20~30%。

5.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺,其特征在于,所述固体碱催化剂为hnd-64固体超强碱催化剂或hnd-63固体超强碱催化剂的一种。

6.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬...

【专利技术属性】
技术研发人员:马向东杨毅跃黄伟洪娜
申请(专利权)人:盐城凯利药业有限公司
类型:发明
国别省市:

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