【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有稳定剂的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，并提供一种制备所述药物固体制剂的方法，此外，本专利技术提供为进一步提高稳定性而采用的特定包装。
技术介绍
1、苯磺酸美洛加巴林，化学名为[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐（下文有时称为化合物（ⅰ）），结构式如下：
2、（ⅰ）
3、化合物（ⅰ）属于α2δ配体，作用于电压敏感性钙离子通道复合体（广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中）的α2-δ1亚基，从而起到治疗慢性神经性疼痛的作用。2019年1月，该产品首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（pnp）。后来，第一三共在2022年3月将其适应症扩大至中枢神经性疼痛（cnp）。
4、原研公司专利cn 107405322中提供了以柠檬酸水合物作为抗氧化剂，专利cn111971036进一步改进，以柠檬酸水合物和α-生育酚组合作为稳定剂来稳定含有化合物（ⅰ）的药物固体制剂的方法。原研专利cn 111971036中公开了生产所述药物固体制剂的方法。因α-生育酚为液体抗氧化剂，其储存条件苛刻，在直混压片的固体制剂生产中，其加入方式复杂，为工业生产带来很大负担。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供化合物（ⅰ）稳定性优异的药物固体制剂及其制备方法，并提供一种包装形式，该包装能进一步提高药物固体制剂的稳定性。
2、本专利技术人已经进行了广泛的研究以尝试获得
3、（ⅰ）
4、稳定剂用于在包含[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐的药物固体制剂中稳定[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐的用途。
5、本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，其包含化合物（i）所示的苯磺酸美洛加巴林和稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸，
6、（ⅰ） 。
7、上述方案中，所述的药物固体制剂，其还包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉等药用辅料。
8、上述方案中，所述稳定剂优选l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸或酒石酸钠。
9、上述任一方案中，基于素片的总重量，稳定剂的含量为0.01 wt %至13 wt %（wt%表示重量百分数）。
10、上述任一方案中，所述的稳定剂为酒石酸，基于素片的总重量，酒石酸的含量为0.01 wt %至13 wt %，优选1 wt %至5wt%，更优选3 wt %至4wt%。
11、上述任一方案中，稳定剂酒石酸的粒径d90范围为180μm或更小粒径，粒径过大不利于将其作为稳定剂充分分散在化合物（ⅰ）的周围。
12、上述任一方案中，本专利技术的药物固体制剂中包含的活性成分，即化合物(i)(以游离形式计)的比例为0.1wt至10wt%，优选1.0 wt至5.0wt%，更优选3.0 wt至5.0wt%（wt%表示重量百分数）。
13、本专利技术还提供一种制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，该方法包括向所述药物固体制剂中添加稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。
14、上述方案中，用于保存含有化合物(i)的药物固体制剂的特定包装形式选自“铝塑泡罩加上干燥剂和/或吸氧剂加上铝袋”的组合或“含干燥剂和/或吸氧剂的高密度聚乙烯瓶”。所述的包装中的铝塑泡罩材质为“pvc/pvdc（90）/铝”。
15、通过研究发现，前述方案中得到的药物固体制剂使用特定的包装形式，通过特定的包装来使药物固体制剂处于更优的储存环境，可进一步提高苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的稳定性。
16、本专利技术的药物固体制剂在其包含的化合物(i)的稳定性方面是优异的。而且，根据本专利技术的稳定化合物(i)的方法，药物固体制剂中的化合物(i)明显被稳定化。在采用特定的包装后，含有化合物(i)的药物固体制剂稳定性进一步提高。
17、本专利技术的药物固体制剂可以以适于口服给药，如片剂、细颗粒、胶囊等的固体药物产品的形式使用，优选片剂。
18、常见的用于生产药物固体制剂的方式有，直混压片法；化合物（ⅰ）与其他药学可接受的辅料一起湿法制粒，然后加入润滑剂，再进行压片；化合物（ⅰ）与其他药学可接受的辅料一起干法制粒，然后加入润滑剂，再进行压片。
19、本专利技术优选直混压片法制备药物固体制剂。
20、本专利技术还提供制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，描述如下：
21、将合适粒径的苯磺酸美洛加巴林与崩解剂一起过筛，将团聚物打散，同时能把苯磺酸美洛加巴林分散均匀。进一步地，向其中加入填充剂、稳定剂和助流剂，并混合在一起。然后，再将混合物通过固定尺寸的筛网，进一步打散团聚物。此后，向其中加入润滑剂，一起混合均匀。将所得混合物压制成片剂，并用包衣机对素片进行包衣，得到薄膜包衣片。最后包衣片采用“铝塑泡罩+干燥剂和/或吸氧剂+铝袋” 或“含干燥剂和/或吸氧剂的高密度聚乙烯瓶”的包装形式进行包装以得到稳定的药物固体制剂。
22、本专利技术的有益效果
23、原研处方中所选用的稳定剂中含有液体制剂生育酚，经过试验发现想要将其与原料及其他辅料混合均匀需要使用研钵将稳定剂生育酚与其他赋形剂进行研磨，用赋形剂吸收液体稳定剂再与剩余物料混合。或采用高剪切湿法制粒锅将液体稳定剂和赋形剂混合均匀再用混合机将混合物与剩余物料混合。以上制备方式都显示液体稳定剂加入方式繁杂，且因液体稳定剂生育酚稳定性不佳，保存条件苛刻。
24、本专利技术经过长期的研究，寻找到可替代的稳定剂。相对于原研制剂使用的液体稳定剂（α-生育酚）而言，本专利技术中所选用的稳定剂为固体粉末，无需特殊保存条件，用于苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂时，加入方式简便，可简化药物固体制剂的生产程序，同时能达到同等的稳定效果。为了更好的保存药物固体制剂，本专利技术选用了特定的包装形式，可进一步提高药物固体制剂的稳定性。
25、应用下文的实施例对本专利技术进行更详细的描述。但是，提供以下实施例仅用于描述本专利技术而不旨在限制本专利技术。
26、实施例
27、实施例1
28、制剂的组成（每300mg）
29、化合物（ⅰ） 26.34mg
30、甘露醇 221.16mg
31本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，其包含化合物（I）所示的苯磺酸美洛加巴林和稳定剂，所述稳定剂选自L-酒石酸、D-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。（Ⅰ）
2.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其还包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉等药用辅料。
3.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂选自L-酒石酸、D-酒石酸、酒石酸或酒石酸钠。
4.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中，基于素片的总重量，稳定剂的含量为0.01 wt %至13 wt %（wt%表示重量百分数）。
5.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂为酒石酸，基于素片的总重量，酒石酸的含量为0.01 wt %至13 wt %，优选1 wt %至5wt%，更优选3 wt %至4wt%。
6.根据权利要求1所述的药物固体制剂，所述酒石酸为具有180μm或更小粒径的酒石酸。
7.一种制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，该方法包括向所述药物固体制剂中添加稳定剂，所述稳定剂选自L-酒石酸、
8.如权利要求1所述的药物固体制剂，其特征在于采用特定包装形式对固体制剂进行包装，所述特定包装形式为“铝塑泡罩加上干燥剂和/或吸氧剂加上铝袋”的组合或“含干燥剂和/或吸氧剂的塑料瓶”。
9.如权利要求7所述的制备方法，所述药物固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，其包含化合物（i）所示的苯磺酸美洛加巴林和稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。（ⅰ）
2.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其还包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉等药用辅料。
3.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸或酒石酸钠。
4.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中，基于素片的总重量，稳定剂的含量为0.01 wt %至13 wt %（wt%表示重量百分数）。
5.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂为酒石酸，基于素片的总重量，酒石酸的含量为0.01...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉伟，林元节，韦广秀，于学珍，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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