【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体地涉及b类gpcr的保守可成药口袋及其应用。
技术介绍
1、b类g蛋白偶联受体(class b g protein-coupled receptors，gpcr)是肽激素受体，是许多疾病的药物靶标，包括骨质疏松症、2型糖尿病、肥胖症、骨代谢疾病、心血管疾病、偏头痛和抑郁症1-4。近年来，已经确定了具有肽类激动剂的b类gpcr的所有15个成员的结构2，为整个b类gpcr提供了激素识别和受体激活的重要分子机制，并为设计更好的肽和小分子药物提供了合理的模板2。
2、b类gpcr与a类gpcr不同，因为许多治疗性小分子激动剂药物已针对a类开发，但未针对b类gpcr开发5。对于b类gpcr，尽管在发现口服非肽激动剂方面付出了巨大努力，但已知的b类gpcr的小分子激动剂很少6，7。这在b类gpcr研究中是一个难题，因为它们的天然配体是多肽激素，其通过多肽结合于受体跨膜结构域(tmd)内的大开放口袋，从而激活受体，并且多肽激素的高亲和力结合需要与受体胞外结构域(ecd)相互作用8。
3、迄今为止，只有少数glp-1r和pth1r的小分子激动剂被报道9-17。glp-1r与非肽类小分子部分或全部激动剂的几种结构也有报道9，13，18-20，这表明它们与多肽激素的相同结合位点或tm6的细胞质末端的变构位点结合9，11，13，18，21。尽管如此，尚无口服的b类gpcr小分子药物。
4、用口服药物取代注射肽类药物具有挑战性，但仍然是一个长期目标，旨在改善患者的生活质量、副作用和肽类药物
5、甲状旁腺激素受体1(pth1r)是b类gpcr的典型成员，通过两种内源性肽激素甲状旁腺激素(pth)和pth相关肽(pthrp)的激活来调节钙稳态和骨骼发育8，22，23。pth1r是临床证明的甲状旁腺功能减退症和骨质疏松症的靶标，可以通过注射pth或pthrp类似物来治疗8，17。
6、最近，nishimura等人24报道了一种人pth1r激动剂pco371，作为一种有效的口服小分子激动剂，目前正在一项用于治疗甲状旁腺功能减退症的1期临床研究中进行评估17，25。然而，pco371激活pth1r的分子机制仍然未知。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种b类gpcr靶向药物的初筛方法及相应设备。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种b类gpcr靶向药物的初筛方法，所述方法包括如下步骤：
3、1)提供候选化合物；
4、2)将所述候选化合物与b类gpcr中的pco371结合口袋进行空间对接；
5、3)判断所述候选化合物与所述b类gpcr中的pco371结合口袋的匹配程度，如果匹配成功，则提示所述候选化合物为b类gpcr靶向药物的进一步候选药物；如果匹配不成功，则提示所述候选化合物不是b类gpcr靶向药物的进一步候选药物。
6、在另一优选例中，所述b类gpcr选自下组：pth1r、pth2r、glp-1r、glp-2r、gcgr、gipr、pac1r、ghrhr、sctr、vip1r、vip2r、crf1r、crf2r、clr、ctr。
7、在另一优选例中，所述b类gpcr为pth1r，并且所述b类gpcr中的pco371结合口袋具有如下氨基酸结合位点：r2.46b、h2.50b、i/l/m3.47b、e3.50b、l/m6.43b、v/t/f/l/i6.44b、l6.45b、m/v/i/l6.46b、p6.47b、l/v6.48b、f/l6.49b、i/l/q/f7.56b、y/f7.57b、n8.47b、e8.49b。
8、在另一优选例中，所述b类gpcr选自下组：pth1r、pth2r、glp-1r、glp-2r、gcgr、gipr、pac1r、ghrhr、sctr、vip1r、vip2r、crf1r、crf2r、clr、ctr，并且所述b类gpcr中的pco371结合口袋具有如下氨基酸结合位点：
9、1)b类gpcr中保守氨基酸：r2.46b、h2.50b、e3.50b、l6.45b、n8.47b、e8.49b；和
10、2)b类gpcr中非保守氨基酸：i/l/m3.47b、l/m6.43b、v/t/f/l/i6.44b、m/v/i/l6.46b、p6.47b、l/v6.48b、f/l6.49b、i/l/q/f7.56b、y/f7.57b。
11、在另一优选例中，所述b类gpcr为pth1r。
12、在另一优选例中，所述b类gpcr中的pco371结合口袋具有如下保守氨基酸结合位点：r2.46b、h2.50b、e3.50b、l6.45b、n8.47b、e8.49b。
13、在另一优选例中，所述“匹配成功”是指候选化合物的结合口袋与b类gpcr中的pco371结合口袋的匹配度≥80％。
14、在另一优选例中，所述“匹配成功”是指候选化合物的结合口袋与b类gpcr中的pco371结合口袋的匹配度≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥99％，优选为100％。
15、在另一优选例中，所述“匹配不成功”是指候选化合物的结合口袋和b类gpcr中的pco371结合口袋的匹配度≤50％。
16、在另一优选例中，所述“匹配不成功”是指候选化合物的结合口袋和b类gpcr中的pco371结合口袋的匹配度≤40％，较佳地≤30％，更佳地≤20％，最佳地≤10％。
17、在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
18、4)测试所述进一步候选药物与b类gpcr的活性，以确定所述进一步候选药物是否为b类gpcr靶向药物。
19、本专利技术的第二方面，提供了一种b类gpcr靶向药物的初筛设备，所述设备包含如下单元：
20、1)输入单元，所述输入单元用于输入候选化合物的结构；
21、2)b类gpcr中的pco371结合口袋的模拟对接单元，所述模拟对接单元被配置为执行本专利技术的第一方面所述方法的步骤2)；
22、3)评价单元，所述评价单元被配置为基于所述模拟对接单元的对接结果，给出匹配成功或者匹配不成功的评价结果；
23、4)任选的输出单元，所述输出单元用于将所述评价结果输出给设备操作者。
24、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一种B类GPCR靶向药物的初筛方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述B类GPCR选自下组：PTH1R、PTH2R、GLP-1R、GLP-2R、GCGR、GIPR、PAC1R、GHRHR、SCTR、VIP1R、VIP2R、CRF1R、CRF2R、CLR、CTR。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述B类GPCR为PTH1R，并且所述B类GPCR中的PCO371结合口袋具有如下氨基酸结合位点：R2.46b、H2.50b、I/L/M3.47b、E3.50b、L/M6.43b、V/T/F/L/I6.44b、L6.45b、M/V/I/L6.46b、P6.47b、L/V6.48b、F/L6.49b、I/L/Q/F7.56b、Y/F7.57b、N8.47b、E8.49b。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述B类GPCR选自下组：PTH1R、PTH2R、GLP-1R、GLP-2R、GCGR、GIPR、PAC1R、GHRHR、SCTR、VIP1R、VIP2R、CRF1R、CRF2R、CLR、CTR，
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述B类GPCR为PTH1R。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述B类GPCR中的PCO371结合口袋具有如下保守氨基酸结合位点：R2.46b、H2.50b、E3.50b、L6.45b、N8.47b、E8.49b。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述“匹配成功”是指候选化合物的结合口袋与B类GPCR中的PCO371结合口袋的匹配度≥80％。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述“匹配不成功”是指候选化合物的结合口袋和B类GPCR中的PCO371结合口袋的匹配度≤50％。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
10.一种B类GPCR靶向药物的初筛设备，其特征在于，所述设备包含如下单元：
...【技术特征摘要】
1.一种b类gpcr靶向药物的初筛方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述b类gpcr选自下组：pth1r、pth2r、glp-1r、glp-2r、gcgr、gipr、pac1r、ghrhr、sctr、vip1r、vip2r、crf1r、crf2r、clr、ctr。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述b类gpcr为pth1r，并且所述b类gpcr中的pco371结合口袋具有如下氨基酸结合位点：r2.46b、h2.50b、i/l/m3.47b、e3.50b、l/m6.43b、v/t/f/l/i6.44b、l6.45b、m/v/i/l6.46b、p6.47b、l/v6.48b、f/l6.49b、i/l/q/f7.56b、y/f7.57b、n8.47b、e8.49b。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述b类gpcr选自下组：pth1r、pth2r、glp-1r、glp-2r、gcgr、gipr、pac1...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽华，徐华强，何倩，王凯，俞启扬，沈建华，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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