【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物开发，具体一种高手性纯度(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法。
技术介绍
1、(r)-3-甲基哌嗪-2-酮是重要的医药中间体，其结构式如式i所示：
2、
3、(r)-3-甲基哌嗪-2-酮是近年来发现的新型nk-3拮抗剂药物非唑奈坦的关键起始原料之一。非唑奈坦是由安斯泰来(astellas)公司研制，用于治疗更年期多囊卵巢综合征(pcos)和子宫平滑肌瘤引起的血管舒缩症状(潮热)等疾病的新型nk-3拮抗剂药物，于2023年5月被美国食品和药品监督管理局(fda)批准上市，是fda批准的首个用于更年期vms的nk3受体拮抗剂，也是该全新作用机制全球首款vms非激素治疗药物。
4、目前，市售的(r)-3-甲基哌嗪-2-酮纯度以及手性纯度均普遍在95％-98％之间，且价格昂贵，故开发其高效高纯的合成方法具有现实意义。现有技术中cn108129404b关于(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的合成路线报道如下：
5、
6、该方法经上cbz保护，tempo氧化，还原胺化，还原关环得到产品(r)-3-甲基哌嗪-2-酮。该路线较长，且氧化以及还原胺化步骤产生大量含氯废水或高盐废水，不符合绿色清洁的理念。同时最后步骤用到贵金属pd/c进行还原，可能会影响最终api的重金属含量，经济效益不理想。另外，该路线制得的(r)-3-甲基哌嗪-2-酮ee值较低仅98％左右，不利于合成一些手性纯度要求较高的药物。
7、因此，需要开发一种操作方便、路线简单、耗时较短、绿色清洁的合
技术实现思路
1、为解决现有技术中的问题，本专利技术提供一种高纯(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，该方法工艺简单、收率高、手性纯度高、适用性高、成本低、绿色环保，进一步反应可得到高手性纯度的非唑奈坦。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
2、本专利技术第一方面提供一种高手性纯度式i化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式ii化合物与式iii化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式i化合物，其反应式如下所示：
3、
4、其中，r1为磺酸酯离去基团，r2选自苄基、取代苄基、苯基、c1～6直链或c3～6支链烷基、硅烷基。
5、进一步地，所述磺酸酯实例包括但不限于甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
6、进一步地，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基。
7、进一步地，所述c1～6直链或c3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基。
8、进一步地，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
9、进一步地，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。
10、进一步地，所述含有四氢呋喃的混合溶剂选自四氢呋喃与酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类混合溶剂；优选四氢呋喃与卤代烃类的混合溶剂；更优选四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂。
11、进一步地，所述式iii化合物的质量g与含四氢呋喃的混合溶剂的体积ml比为1:(2～30)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26等。
12、进一步地，含有四氢呋喃的混合溶剂中加入方式，可先加入四氢呋喃、式iii化合物，再加入式ii化合物溶液发生关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式i化合物。
13、进一步地，所述式ii化合物溶液所用的溶剂选自酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类。
14、进一步地，所述式ii化合物的质量g与式ii化合物溶液所用的有机溶剂的体积ml比为1:(0.6～1)，优选为1:(0.7～0.9)，更优选为1:(0.8～0.9)。
15、进一步地，所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯。
16、进一步地，所述酰胺类溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺。
17、进一步地，所述芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯。
18、进一步地，所述脂肪烃类溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷。
19、进一步地，所述卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
20、进一步地，所述腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙腈。
21、进一步地，所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。
22、进一步地，所述关环反应温度为10～60℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃等。
23、进一步地，所述关环反应时间为1～24h，例如1h、3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、21h、23h、24h等。
24、进一步地，所述加酸成盐过滤、游离步骤包括：通入盐酸气至ph＝1～2成盐，得到式i化合物的盐酸盐形式，过滤、再加入碱性物质调节至ph＝8～9，游离得到式i化合物。
25、进一步地，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸。
26、进一步地，所述碱性物质包括氨气、氨的醇溶液、乙醇钠醇溶液、乙醇钾醇溶液、甲醇钠醇溶液中的一种或多种。
27、再进一步地，将上述得到的式i化合物盐酸盐分散于醇类溶剂中，加入氨气调节至ph＝8～9。
28、进一步地，所述醇溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
29、进一步地，所述成盐温度为-5～10℃，搅拌时间为0.5～1.5h。
30、进一步地，所述成盐温度为0～5℃，搅拌时间为1～1.5h。
31、进一步地，所述式ii化合物的制备包括如下步骤：由式iv化合物经过磺酰化反应制备得到式ii化合物，其反应式如下所示：
32、
33、其中，r1为离去基团，r2选自苄基、取代苄基、苯基、c1～6直链或c3～6支链烷基、硅烷基。
34、进一步地，所述磺酸酯实例包括但不限于甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
35、进一步地，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基。
36、进一步地，所述c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酸酯选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；优选的，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基；优选的，所述C1～6直链或C3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基；优选的，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
5.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于，所述加酸成盐过滤、游离步骤包括：通入盐酸气至pH＝
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将上述得到的式I化合物盐酸盐，过滤后分散于醇类溶剂中，加入氨气调节至pH＝8～9；
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括氨气、氨的醇溶液、乙醇钠醇溶液、乙醇钾醇溶液、甲醇钠醇溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述成盐温度为-5～10℃，优选为0～5℃；
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物的制备包括如下步骤：由式IV化合物经过磺酰化反应制备得到式II化合物，其反应式如下所示：
10.一种非唑奈坦的制备方法，其包括权利要求1～9任一所述的高手性纯度式I化合物的制备方法。
...【技术特征摘要】
1.一种高手性纯度式i化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式ii化合物与式iii化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式i化合物，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酸酯选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；优选的，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基；优选的，所述c1～6直链或c3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基；优选的，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
【专利技术属性】
技术研发人员：季洁，厉中原，张雪倩，曹铭，张宪恕，杨绍波，金飞敏，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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