System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 哺乳动物SLC6A19功能的小分子抑制剂制造技术_技高网

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哺乳动物SLC6A19功能的小分子抑制剂制造技术

技术编号：43089668 阅读：8 留言：0更新日期：2024-10-26 09:37

公开了可用于通过调节SLC6A19转运来治疗或预防与氨基酸的异常水平相关的疾病或病症的化合物、组合物和方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、苯丙酮尿症(pku)是一种由苯丙氨酸羟化酶(pah，负责代谢苯丙氨酸的酶)突变引起的先天性代谢错误。pku是一种常染色体隐性代谢紊乱，其中苯丙氨酸不能正常代谢并导致血浆苯丙氨酸水平异常高。患有pku的人血液中的苯丙氨酸水平异常高，这如果不及时治疗，会导致不可逆的神经损伤，从而引发一系列并发症，如智力缺陷、癫痫、神经发育和行为障碍。pku很难治疗，因为血液中的苯丙氨酸水平与饮食直接相关。患者必须坚持终生严格的饮食，这会影响患者生活的各个方面。目前的护理标准是酶辅助因子和酶替代疗法，但这些疗法并非对所有患者都有效，并且具有潜在的不良事件风险。

2、负责代谢苯丙氨酸并因此维持苯丙氨酸稳态的酶是苯丙氨酸羟化酶(pah)。已知位于染色体12q23.2上的pah基因处的功能丧失(lof)突变导致大多数形式的pku。这些导致pku的lof突变可被诊断为经典pku(最严重的形式)，而“轻度pku”或“hyperphe”则是一种不太严重的形式。除了pah之外，影响苯丙氨酸代谢的其他酶如二氢蝶啶还原酶(dhpr)(负责合成pah活性所需的辅助因子的酶)的突变也可能导致苯丙氨酸水平升高。除了饮食之外，血液氨基酸水平(包括苯丙氨酸)也受slc6a19调控。scl6a19位于肾脏近端小管中，并且负责将氨基酸重新吸收回血液中。

技术实现思路

1、本专利技术的一个方面提供了可用于通过调节slc6a19转运来治疗或预防与氨基酸的异常水平相关的疾病或病症的化合物、组合物和方法。

<p>2、因此，本文提供了具有式(i)结构的化合物：

3、

4、其中：

5、l1不存在或者选自–烷基–、–环烷基–和–杂芳基–ch2–；

6、x1和x2独立地选自–h、烷基、环烷基和烷基–环烷基；前提是x1和x2不都是–h；

7、y1为任选经取代的芳基；且

8、y2选自任选经取代的吡啶酮基、任选经取代的嘧啶酮基、任选经取代的吡嗪酮基、任选经取代的三嗪酮基和任选经取代的喹唑啉酮基；

9、y3、y4、y5和y6独立地选自-h和卤基；

10、或其药学上可接受的盐。

11、本专利技术的另一个方面涉及治疗或预防有需要的受试者中的与苯丙氨酸羟化酶的遗传缺陷相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)化合物。

12、本专利技术的另一个方面涉及治疗或预防有需要的受试者中的苯丙酮尿症、高苯丙氨酸血症、酪氨酸血症、非酮症高甘氨酸血症、异戊酸血症(isovaleric academia)、甲基丙二酸血症、丙酸血症、枫糖尿病、dnajc12缺乏症、尿素循环障碍或高氨血症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)化合物。

13、本专利技术的另一个方面涉及调节有需要的受试者中的slc6a19转运的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(i)化合物。

14、除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本专利技术所属领域内的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可于本专利技术的实践或测试中，但以下描述适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全文通过引用并入。当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在进行限制。

15、本专利技术的其他特征、目标和优点通过详细描述以及权利要求将显而易见。

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【技术保护点】

1.一种式(I)的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中X1和X2中的一者为-H；并且X1和X2中的另一者选自C1-C4烷基、环烷基和烷基-环烷基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中X1和X2中的一者为–H；且X1和X2中的另一者选自C1-C4烷基和环烷基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中X1是–H；并且X2是–CH3。

5.如权利要求3所述的化合物，其中X2是–H；并且X1是–CH3。

6.如权利要求3所述的化合物，其中X1是–H；并且X2是

7.如权利要求3所述的化合物，其中X2是–H；并且X1是

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1不存在。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1选自–C1-C4烷基–、–环烷基–和–杂芳基–CH2–。

10.如权利要求9所述的化合物，其中L1是–CH2–。

11.如权利要求9所述的化合物，其中L1是

12.如权利要求11所述的化合物，其中L1选自

13.如权利要求9所述的化合物，其中L1选自

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Y1是未经取代的芳基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中Y1是未经取代的苯基。

17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Y1是经取代的芳基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是并且R1、R2、R3、R4和R5独立地选自–H、卤素、–CN、–CF3、–CHF2、–CF2CH3、–OCF3、–OCHF2、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基和环烷基；前提是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者不是–H。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自–H、–F、–Cl、–Br、–CN、–CH3、–CH2CH3、–CF3、–CHF2、–CF2CH3、–C(H)(OH)(CH3)、–OCH3、–OCF3、–OCHF2和前提是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者不是–H。

20.如权利要求19所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自–H、–F、–Cl、–Br、–CN、–CH3、–CH2CH3和前提是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一者不是–H。

21.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的两者不是-H。

22.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的三者不是-H。

23.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R2选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3和–CF2CH3。

24.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R2和R4各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3和–CF2CH3。

25.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R1和R4各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3和–CF2CH3。

26.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R3和R4各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3和–CF2CH3。

27.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R1和R3各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3、–OCF3、–CF2CH3和

28.如权利要求27所述的化合物，其中R1是-F；并且R3选自-Cl、-Br、-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCF3、-CF2CH3和

29.如权利要求28所述的化合物，其中Y1是

30.如权利要求17所述的化合物，其中Y1是其中R1、R3和R4各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3、–OCF3、–CF2CH3、–C(H)(OH)(CH3)和

31.如权利要求30所述的化合物，其中R1是–F；并且R3和R4各自独立地选自–Cl、–Br、–F、–CN、–CH3、–CH2CH3、–OCH3、–OCF3、–CF2CH3和

32.如权利要求31所述的化合物，其中R1是–F；R3是–Cl或–F；并且R4选自–Cl、–Br、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种式(i)的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中x1和x2中的一者为-h；并且x1和x2中的另一者选自c1-c4烷基、环烷基和烷基-环烷基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中x1和x2中的一者为–h；且x1和x2中的另一者选自c1-c4烷基和环烷基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中x1是–h；并且x2是–ch3。

5.如权利要求3所述的化合物，其中x2是–h；并且x1是–ch3。

6.如权利要求3所述的化合物，其中x1是–h；并且x2是

7.如权利要求3所述的化合物，其中x2是–h；并且x1是

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中l1不存在。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中l1选自–c1-c4烷基–、–环烷基–和–杂芳基–ch2–。

10.如权利要求9所述的化合物，其中l1是–ch2–。

11.如权利要求9所述的化合物，其中l1是

12.如权利要求11所述的化合物，其中l1选自

13.如权利要求9所述的化合物，其中l1选自

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中y1是未经取代的芳基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中y1是未经取代的苯基。

17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中y1是经取代的芳基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中y1是并且r1、r2、r3、r4和r5独立地选自–h、卤素、–cn、–cf3、–chf2、–cf2ch3、–ocf3、–ochf2、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基和环烷基；前提是r1、r2、r3、r4和r5中的至少一者不是–h。

19.如权利要求18所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5独立地选自–h、–f、–cl、–br、–cn、–ch3、–ch2ch3、–cf3、–chf2、–cf2ch3、–c(h)(oh)(ch3)、–och3、–ocf3、–ochf2和前提是r1、r2、r3、r4和r5中的至少一者不是–h。

20.如权利要求19所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5独立地选自–h、–f、–cl、–br、–cn、–ch3、–ch2ch3和前提是r1、r2、r3、r4和r5中的至少一者不是–h。

21.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的两者不是-h。

22.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的三者不是-h。

23.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r2选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3和–cf2ch3。

24.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r2和r4各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3和–cf2ch3。

25.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r1和r4各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3和–cf2ch3。

26.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r3和r4各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3和–cf2ch3。

27.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r1和r3各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3、–ocf3、–cf2ch3和

28.如权利要求27所述的化合物，其中r1是-f；并且r3选自-cl、-br、-f、-cn、-ch3、-ch2ch3、-och3、-ocf3、-cf2ch3和

29.如权利要求28所述的化合物，其中y1是

30.如权利要求17所述的化合物，其中y1是其中r1、r3和r4各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、–och3、–ocf3、–cf2ch3、–c(h)(oh)(ch3)和

31.如权利要求30所述的化合物，其中r1是–f；并且r3和r4各自独立地选自–cl、–br、–f、–cn、–ch3、–ch2ch3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·G·布朗，G·蒙西平托，J·E·茨威格，R·A·豪利鲍，N·普伦，M·T·安塔莱克，L·V·阮，J·A·马洛纳，
申请(专利权)人：杰那医疗公司，
类型：发明
国别省市：

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