【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一类全新结构依喜替康(或依沙替康)类似物的配体-药物偶联物。具体地说，本公开涉及一种含有结构单元y的依喜替康类似物的抗体-药物偶联物，及其制备方法，和包含所述偶联物的药物组合物以及所述偶联物或药物组合物的用途。
技术介绍
1、化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向治疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素的种类很多，但是肿瘤细胞和正常细胞之间差别很小，限制了这些抗肿瘤化合物由于毒副作用在临床上的广泛应用。而抗肿瘤单克隆抗体对于肿瘤细胞表面抗原的特异性，抗体药物已成为抗肿瘤治疗的前线药物，但单独使用抗体作为抗肿瘤药物时，疗效经常不尽人意。
2、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，adc)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响(mullard a,(2013)nature reviews drugdiscovery,12:329-332；dijoseph jf,armellino dc,(2004)blood,103:1807-1814)。
3、2000年第一个抗体药物偶联物mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)，惠氏制药有限公司)被美国fda 批准上市，用于治疗急性髓细
4、2011年8月，adcetris(brentuximab vedotin，西雅图基因遗传公司)通过美国fda快速审评通道，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤(nat.biotechnol(2003)21(7):778-784；wo2004010957；wo2005001038；us7090843a；us7659241；wo2008025020)。是一种新型靶向adc药物，能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点cd30后发生内吞作用从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
5、mylotarg和adcetris都是针对血液肿瘤进行靶向治疗，血液肿瘤和实体肿瘤相比组织结构相对简单。2013年2月，kadcyla(ado-trastuzumab emtansine，t-dm1)获得美国fda批准，用于治疗her2阳性同时对曲妥珠单抗(tratuzumab，商品名：herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者(wo2005037992；us8088387)。kadcyla是美国fda批准的治疗实体肿瘤的第一个adc药物。
6、用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子有几类，其中有一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑异构酶i而具有抗肿瘤作用。报道喜树碱衍生物依沙替康(化学名：(1s,9s)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1h,12h-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9h,15h)-二酮)应用于抗体偶联药物(adc)的文献有wo2014057687；clinical cancer research(2016)22(20)：5097-5108；cancer sci(2016)107:1039-1046。但仍需进一步开发疗效更好的adc药物。
技术实现思路
1、为了改进配体，特别是抗体和药物的偶联效果，本公开提供一种配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d)所示的结构：
2、
3、其中：
4、y选自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
5、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
6、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
7、r1选自卤素、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
8、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
9、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
10、或者，ra和r2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
11、其中，或-d中的波浪线表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接；
12、m为0至4的整数。
13、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为具有通式(-d1)所示的化合物或其配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
14、
15、其中：
16、r1为环烷基烷基或环烷基；优选c3-6环烷基烷基或c3-6环烷基；
17、r2选自氢原子、卤代烷基或c3-6环烷基；优选氢原子；
18、或者，r1和r2与其相连接的碳原子一起形成c3-6环烷基；
19、式-d1中的波浪线表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接；
20、m为0或1。
21、本公开的一些实施方案中，提供的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其为通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
22、
23、其中：
24、y选自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；
25、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
26、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
27、r1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
28、r2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
29、或者，r本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其含有治疗有效量的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-D)所示的结构，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中合适的单位剂量可以是0.1～1000mg：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-D1)所示的结构：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(Pc-L-Y-Dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
4.根据权利要求3所述的药物组合物，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中Y选自：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中Y的O端与接头单元L相连。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(Pc-L-D1)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
8.根据权利要求3至7中任一项所述的药物组合物，其中n为2至8，可以为整
9.根据权利要求3至8中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中L1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2)s1-C(O)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH2-环己基-C(O)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2CH2O)s2-CH2CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-NR3-(CH2)s3-C(O)-或-C(O)-(CH2)s4C(O)-，其中s1为2至8的整数，s2为1至3的整数，s3为1至8的整数，s4为1至8的整数。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中L2选自-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-或化学键，p1为6至12的整数。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物组合物，其中L4选自-NR5(CR6R7)t-，R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2，优选为2。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其中L3为由2至7个选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸的氨基酸构成的肽残基；优选为四肽残基；更优选为甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的四肽残基。
14.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
15.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
16.根据权利要求9至15中任一项所述的药物组合物，其中所述的接头单元-L-，其L1端与配体相连，L4端与Y相连。
17.根据权利要求3至16中任一项所述的药物组合物，其中-L-Y-为：
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述-L-Y-为：
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述-L-Y-为
20.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(Pc-La-Y-Dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(Pc-Lb-Y-Dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
22.根据权利要求3至19中任一项所述的药物组合物，其中-L-Y-选自：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自以下结构式：
24.根据权利要求3至23中任一项所述的药物组合物，其中所述Pc为抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述的抗体或其抗原结合片段选自抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、...
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其含有治疗有效量的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d)所示的结构，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中合适的单位剂量可以是0.1～1000mg：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物包含式(-d1)所示的结构：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(pc-l-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
4.根据权利要求3所述的药物组合物，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中y选自：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中y的o端与接头单元l相连。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(pc-l-d1)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
8.根据权利要求3至7中任一项所述的药物组合物，其中n为2至8，可以为整数，也可以为小数；优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
9.根据权利要求3至8中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中l1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-ch2-环己基-c(o)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-(ch2ch2o)s2-ch2ch2-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-(ch2)s3-c(o)-或-c(o)-(ch2)s4c(o)-，其中s1为2至8的整数，s2为1至3的整数，s3为1至8的整数，s4为1至8的整数。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中l2选自-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化学键，p1为6至12的整数。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物组合物，其中l4选自-nr5(cr6r7)t-，r5选自氢原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2，优选为2。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其中l3为由2至7个选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸的氨基酸构成的肽残基；优选为四肽残基；更优选为甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸的四肽残基。
14.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
15.根据权利要求3至13中任一项所述的药物组合物，其中接头单元-l-为-l1-l2-l3-l4-，
16.根据权利要求9至15中任一项所述的药物组合物，其中所述的接头单元-l-，其l1端与配体相连，l4端与y相连。
17.根据权利要求3至16中任一项所述的药物组合物，其中-l-y-为：
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述-l-y-为：
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述-l-y-为
20.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述配体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为通式(pc-la-y-dr)所示的配体-药物偶联物或其药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：许建烟，章瑛，蔡晓峰，屈博磊，梁金栋，张连山，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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