一种药物制剂，包含： 单相载体，其中，载体包含占载体大约７５ｗｔ％到大约１００ｗｔ％的疏水非聚合材料；和 混悬在该单相载体中的有益物质。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及非水单相悬浮载体，它是生物可降解的或生物相容的，具有适于悬浮有益物质的粘滞流体特性，提供了植入装置中有益物质的基本均一的分散。特别地，本专利技术提供了基本由非聚合材料形成的非水单相悬浮载体，本专利技术的悬浮载体适于制备有益物质悬浮剂，它是长时间稳定的，可以使有益物质以受控的速率从植入装置中基本均一的分散。技术状态提供有益物质延时控制传递的植入装置是现有技术已知的。在美国专利号5,034,229、5,057,318、5,110,596和5,782,396中教导了实例性的植入装置，其内容被在此引入作为参考。其它实例性植入装置是调节型植入泵，它们提供有益物质制剂的恒流、可调节流动或程序性流动，它们购自例如马萨诸塞州Codman of Raynham、明尼苏达州明尼阿波利斯市的Medtronic和德国的Tricumed MedinzintechnikGmbH。植入装置的其它实例公开在美国专利6,283,949、5,976,109、5,836,935、5,511,355中，它们被在此引入作为参考。从植入装置中延时控制传递有益物质有很多潜在的优势。例如，植入传递装置的使用通常确保了患者的顺应性，因为植入装置不容易受患者影响，可以设计成持续数周、数月或甚至数年提供有益物质的有效剂量，而无需患者介入。而且，因为植入装置在它的职能期限内只可放置一次，相比其它胃肠外给药技术例如在相对短的时间间隔内需要多次给药的注射剂，植入装置可提供降低的局部刺激、给患者和医师提供较少的职业危险、降低的废物处置危险、花费下降和效力增加。然而，从植入装置中提供有益物质的控制传递存在多个技术挑战，而且肽类、多肽类、蛋白质和其它蛋白物质例如病毒和抗体(在此集中称为“蛋白质”)从植入装置中的延时控制传递被证明是非常困难的。为了从植入装置中以受控速率延时(也就是数周、数月或数年)传递有益物质，有益物质必须进行配制，使得它在室温和生理温度下是稳定的。在水性环境中，蛋白质是天然活性的，优选的蛋白质制剂通常是水溶液。然而，蛋白质在水性制剂中经过长时间通常只是勉强稳定，蛋白质的水性药物制剂经常需要冷藏，或在室温或生理温度下只具有较短的保存期限。蛋白质可以通过数种机制包括脱酰胺作用、氧化、水解、二硫互换和外消旋作用而降解。而且，水作为增塑剂，促进蛋白质分子的解折叠和不可逆的分子聚合。因此，为了提供室温下或生理温度下长时间稳定的蛋白质制剂，通常需要非水性或基本非水性的蛋白质制剂。将水性蛋白质制剂还原成干粉制剂是增加药学蛋白质制剂稳定性的一个途径。例如，蛋白质制剂可以用各种技术包括冷冻干燥、喷雾干燥、冻干和干燥来干燥。通过这种技术获得的干粉蛋白质制剂在室温甚至生理温度下长时间具有显著增加的稳定性。然而，当需要易流动的蛋白质制剂，例如放在植入传递装置中时，干粉蛋白质制剂本身的用处是有局限的。为了提供稳定易流动的蛋白质制剂，一些人已经建议使用非水的极性疏质子溶剂例如DMSO和DMF中的肽类溶液制剂。这些制剂在升高的温度下经过一段时间已经显示是稳定的。然而，基于溶剂的制剂并不是对所有的蛋白质都是有用的，因为很多蛋白质在适于胃肠外给药的溶剂例如DMSO和DMF中具有低溶解度。由于溶剂中蛋白质的溶解度降低，需要传递给定蛋白质剂量的制剂的量就会增加，虽然相对大体积的低浓度蛋白质溶液在注射传递中可能是有用的，但是由于大小的限制，植入传递装置通常需要能够以低流速长时间传递治疗水平的蛋白质的相对高浓度的蛋白质制剂。为了获得适当蛋白质浓度的稳定蛋白质制剂，可使用混悬剂。例如，使用非水性的、无水的、疏质子的、疏水的、非极性载体，非水性的、质子载体，无水的假塑性和触变的油质载体，脂质体载体和阳离子脂质载体，已经制成了蛋白质混悬剂。包含分散在适当载体中的蛋白质有益物质颗粒的混悬剂在室温下、甚或生理温度下经过较长时间都可以是稳定的，这类混悬剂可用相对高浓度的有益物质来制备。然而，为了混悬剂适合于以控制速率从植入装置中延时传递有益物质，这类混悬剂必须提供所需要的稳定性和有益物质的负载特性。特别地，适用于提供有益物质的延时控制释放的植入传递装置中的混悬剂也应当利用胃肠外应用可接受的载体，长时间维持有益物质在基本均一的分散体中，可以使混悬剂从植入装置中传递，并且一旦递送到给药环境就提供有益物质从混悬剂中的立即释放。长时间维持有益物质的基本均一的分散体使得有益物质从植入装置中控制传递更容易，还可致力于增加分散在混悬剂中的有益物质的稳定性。如果分散在装在植入装置中的混悬剂中的有益物质经过一段时间后析出，混悬剂内有益物质的浓度就变得不均一，在职能期限内从植入装置中传递的有益物质的量可显著改变。这种改变可引起从植入装置中传递的有益物质的量超过推荐剂量疗法，或择一地，引起所传递的有益物质的量低于治疗水平。而且，由于有益物质颗粒从混悬剂中析出，它们一个与另一个之间的联系增加，这会显著增加有益物质降解的可能性。因此，在植入装置的职能期限内维持有益物质的基本均一分散的混悬剂既促进了有益物质的延时均一传递，又维持了混悬剂内有益物质的稳定性。为了维持混悬剂内有益物质的基本均一分散，已经发现用于制备混悬剂的载体应当具有相对高的粘度。取决于有益物质的颗粒大小，在生理温度下具有大约1,000泊或更大粘度的载体对于防止分散在混悬剂内的有益物质的析出可能是需要的。据报道，聚合物材料例如聚乙烯吡咯烷酮可用于提供混悬载体，该载体不仅可以制备长时间稳定的相对高浓度的蛋白质混悬剂，而且为维持基本均一的蛋白质颗粒分散体提供所必需的粘度。为了用聚合物材料获得高粘度载体，该聚合物可溶解在非水性溶剂中以制造单相粘性溶液。只有极少数生物相容的粘度增加聚合物，而且在生物相容的粘度增加聚合物中，并不是所有的都充分溶于非水性溶剂以提供具有所需要的粘度的混悬载体。已经发现，当某些溶剂被包含在用于形成蛋白质混悬剂的聚合物混悬载体中以通过小传递通道从植入装置传递中时，蛋白质混悬剂中包含的聚合物可在传递通道内沉淀，引起阻塞。当这种情况发生时，认为有益物质混悬剂内包含的聚合物迁移到水性环境液体和蛋白质混悬剂之间的界面处的水性环境液体中。聚合物材料从蛋白质混悬剂内迁移并进入到水性环境液体中引起了蛋白质混悬剂组成的改变，由于该聚合物在传递通道的范围内溶解到了水性环境液体中，在传递通道内堆积了高水浓度的聚合物，这引起了聚合物沉淀，潜在地形成了阻塞。另外，已经发现在某些情况下，用聚合物混悬载体形成的混悬剂可允许水性液体通过植入装置中提供的传递通道进入，并进到含蛋白质混悬剂的贮库中。制备可从植入装置中传递的蛋白质混悬剂的择一方法是，使用由具有混和分子量的相似材料的混合形成的混悬载体，代替单相聚合物体系。混合材料例如聚乙二醇(PEG)、氢化植物油和P1uronics可用于获得高粘度的混悬载体。然而，由于足以驱动传递装置中的高粘度材料的压力被提供给了多相混悬载体，可能会发生混悬载体的相对较低和相对较高分子量部分的分离。由于在所提供压力下的部分分离，较低分子量的部分首先从植入装置中被传递出来，同时，较高分子量的部分和混悬在其中的有益物质被留在了传递装置内。因此，提供基本非聚合物的单相混悬载体将是有利的，该载体提供在较长时间内以可控制速率从植入传递装本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·贝里，P·J·福雷拉，G·朱纳卡，M·A·德斯加丁，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：
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