【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺。
技术介绍
1、抗癌新药apitolisib是一种磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)雷帕霉素靶蛋白(mtor)激酶(pi3k/mtor)双重抑制剂，用于治疗乳腺癌，前列腺癌，非霍奇金淋巴瘤和肾癌等癌症。肿瘤治疗是一个全球性问题，而乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。
2、apitolisib在临床实验中，对乳腺癌，前列腺癌，肾癌患者取得了极为显著的疗效，可以使小部分患者的肿瘤缩小，相当一部分患者的疾病趋于稳定，为许多乳腺癌患者带来了希望。整个过程不需要放疗，每天只需服用一次，代表了一种治疗癌症的新途径。这种治疗癌症的方法是革命性的，而且代表了未来癌症疾病治疗的新方向。
3、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐是抗癌新药apitolisib的关键中间体。为了降低用药安全隐患，提高药物效果，有必要继续研究2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐粗品的精制及提纯工艺，降低钯含量，提高原料药产品质量。
4、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐，在常规精致过程中会存在多次结晶得到产品纯度较差以及混合溶剂打浆收率较低等问题。
5、现有技术中常见钯清除的方法有蒸馏、过滤、吸附，螯合和重结晶等，但由于2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐沸点较高，不适宜采用蒸馏进行除钯；而过滤除钯对离子态钯效果较差，产品中钯含量很难达到10ppm以下；采用重结晶需经过多次精制，多次精制使得产品收
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的问题，本专利技术提出了一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，在不引入新的难以去除的杂质的前提下，可有效脱除所制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐中的重金属钯，使得钯含量降低至10ppm以下，最优条件情况下可以降低至5ppm以下，该方法反应条件温和，操作简便，生产成本低，适合大规模工业化生产。
2、具体的，本专利技术2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐的制备及除钯方法包括以下步骤：
3、步骤(1)制备反应：在惰性气体氛围下，将2-氨基-5-溴嘧啶、碱、催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯dba以及联硼酸频那醇酯加入有机溶剂中，回流反应生成2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐；反应结束后，向反应物料中加入萃取剂，经萃取得到第一有机相；即发生如下反应：
4、
5、步骤(2)除钯精制：在第一有机相中加入三苯基膦硫，待三苯基膦硫溶解后，搅拌2h生成固体三苯基膦硫钯络合物，并经离心除去三苯基膦硫钯络合物；随后提取有机相得到第二有机相；所述第二有机相经吸附、浓缩、重结晶得到高纯度、低钯含量的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐产品。
6、在上述技术方案中，采用有机磷配位络合，以有机磷化合物作为配体与钯金属离子形成配位键，从而形成稳定的络合物。但本专利技术研发团队在研发中发现，上述制备工艺若仅采用三苯基膦作为有机磷配体进行除钯时，所生成三苯基膦钯络合物的并不能完全被去除，此外，所得到产品中仍有一定量的钯残余，由此增加了后续提纯操作的难度。基于此，本专利技术研发团队创新地提出了本专利技术技术方案，在不引入难以去除的杂质的前提下，在除钯精制工序中，先在第一有机相中加入三苯基膦硫，待三苯基膦硫完全溶解后，搅拌30min从而形成稳定的固体三苯基膦硫钯络合物，随后通过离心去除固体三苯基膦硫钯络合物，再结合吸附及重结晶操达到高效脱除艾培赛托中间体中钯离子的目的。在加入三苯基膦硫后不影响2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐产品品质，并能更好的除去2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯硼酸盐副产物钯络合物。
7、进一步，本专利技术研发团队对步骤(2)中所添加三苯基膦硫与钯催化剂(dba)的摩尔比进行了探索和优化。具体的，所述三苯基膦硫与dba的摩尔比为3-7:1，进一步优选为3-5:1，更进一步优选为5:1，本专利技术的优选实施例中给出了不同三苯基膦硫与钯催化剂dba摩尔比的实验结果。
8、进一步，本专利技术对所述dba的用量进行了探索及优化。具体的，所述dba的摩尔量为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的0.5％-1.0％，随着dba与2-氨基-5-溴嘧啶的摩尔比的增加，所制备艾培赛托中间体产品的收率及纯度在稳步增加，但dba的用量并不是越多越好，基于本专利技术优选实施例验证，所述dba的摩尔量进一步可选为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的0.8％-0.9％。
9、进一步，本专利技术研发团队对2-氨基-5-溴嘧啶和联硼酸频那醇酯的相对投料量进行了探索及优化。具体的，基于大量实验数据可证实，所述联硼酸频那醇酯的投料摩尔量可选为所述2-氨基-5-溴嘧啶投料摩尔量的90％-120％；本专利技术优选实施例验证持续增加联硼酸频那醇酯的与2-氨基-5-溴嘧啶的摩尔比并不会持续增加产品收率，因此所述联硼酸频那醇酯的投料摩尔量进一步可选为所述2-氨基-5-溴嘧啶投料摩尔量的110％。
10、进一步，本专利技术研发团队对步骤(1)中所用有机溶剂的种类进行了优化，所述有机溶剂为乙腈，乙醇，dmso，dmf，二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃中的任一种，优选dmso或乙腈，本专利技术的优选实施例中展示采用不同有机溶剂的艾培赛托中间体制备及除钯过程。
11、进一步，所述步骤(1)中，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、醋酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。
12、进一步，所述步骤(1)中，所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
13、需注意，本专利技术对所述惰性气氛所用惰性气氛气体不做限定，可选为采用氮气、氩气或氦气，但不限于所列举的种类，由此形成的技术方案均在本专利技术保护范围内。
14、需注意，本专利技术中提取有机相是指除去固体和水，得到有机相的操作。本专利技术对提取有机相的操作不做限定，本领域内普通技术人员可通过非创造性的劳动采用离心，或离心与分层萃取相结合的方式或其他方式得到第二有机相，由此形成的技术方案均在本专利技术保护范围内。
15、进一步，本专利技术步骤(2)所述吸附操作采用硅藻土和活性炭作为吸附介质，本专利技术研发团队对吸附介质中硅藻土和活性炭的用量进行了探索和优化。具体的，所述硅藻土的质量可选为所述萃取剂质量的5％-10％，进一步可选为7％-10％；所述活性炭质量为所述萃取剂质量的1％-5％，优选3％-5％，本专利技术的优选实施例中给出了采用不同硅藻土和活性炭含量吸附介质制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，所述三苯基膦硫与DBA的摩尔比为3-7:1，优选3-5:1。
3.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(1)中DBA的摩尔量为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的0.5％-1.0％，优选0.8％-0.9％。
4.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(1)中联硼酸频那醇酯的摩尔量为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的90％-120％，优选110％。
5.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为乙腈，乙醇，DMSO，DMF，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃中的任一种，优选为DMSO或乙腈，进一步优选为乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(1)中，碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、醋酸
7.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(1)中萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(2)中吸附采用硅藻土和活性炭作为吸附介质；其中，硅藻土的质量为萃取剂质量的5％-10％，优选7％-10％，活性炭质量为萃取剂质量的1％-5％，优选3％-5％。
9.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(2)中重结晶采用复配溶剂；所述复配溶剂为乙酸乙酯与正己烷，其质量比为1:1-3。
10.根据权利要求1所述的一种抗癌药Apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(1)中，回流反应温度为50-125℃，回流反应时间为3-8h，优选回流反应温度为82℃，回流反应时间为5h。
...【技术特征摘要】
1.一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，所述三苯基膦硫与dba的摩尔比为3-7:1，优选3-5:1。
3.根据权利要求1所述的一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(1)中dba的摩尔量为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的0.5％-1.0％，优选0.8％-0.9％。
4.根据权利要求1所述的一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(1)中联硼酸频那醇酯的摩尔量为2-氨基-5-溴嘧啶摩尔量的90％-120％，优选110％。
5.根据权利要求1所述的一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为乙腈，乙醇，dmso，dmf，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃中的任一种，优选为dmso或乙腈，进一步优选为乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种抗癌药apitolisib中间体的精制工艺，所述步骤(...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡清盛，常凯峰，宋佳丽，马赫，张名赫，魏依诺，宋浩宇，尹延超，程伟，
申请(专利权)人：山东省科学院菏泽分院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。