【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及取代的四氢呋喃作为nav1.8抑制剂及其用途。具体地，本专利技术涉及取代的四氢呋喃、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药及其药物组合物作为nav1.8抑制剂及其在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
技术介绍
1、疼痛是“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。
2、疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsalrootganglia，drg)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodiumchannels，nav)。当细胞膜去极化时，钠
3、人类钠离子是一类跨膜离子通道蛋白，由分子量260kd的α亚基和分子量为30-40kd的β亚基组成，根据α亚基的不同可以分为9种亚型，分别为nav1.1～nav1.9，nav1.5、nav1.8和nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，ttx)不敏感性钠通道，nav1.5主要存在于心肌细胞中，nav1.8、navl.9存在于外周神经系统。其中nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。
4、nav1.8编码基因为scn10a，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚单位。研究发现人与大鼠nav1.8基因的同源性高达93％。nav1.8主要存在于三叉神经节神经元和drg神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达nav1.8的神经元内，动作电位的上升主要由nav1.8电流构成。在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用nav1.8反义寡核苷酸在降低nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，drg神经元中nav1.8的表达有所上升。nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
5、一些已知的nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的nav1.8选择性抑制剂，优选对nav1.8选择性更好、更有效、代谢稳定性增加、溶解度增加和副作用更少的nav通道抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提出一种nav1.8抑制剂，可用于制备治疗、缓解或预防疼痛的药物，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛等。
2、本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，为式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
3、
4、其中，
5、环a选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、6元杂环烯基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个ra3取代，当ra3为多个时，相同或不同；
6、ra3独立地选自h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-c(o)c1-c6烷基、-or11、-c(o)nr9r10、或-s(o)2r7，所述c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-c(o)c1-c6烷基任选地被一个或多个卤素、-or11、-cn或-nr9r10所取代；
7、或者，连接到同一原子的两个ra3结合形成＝o；
8、或者，连接于相邻原子的两个ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自n、o和s的杂原子；
9、x2a选自n、n+-o-或c-r2a；
10、x3a选自n、n+-o-或c-r3a；
11、x4a选自n、n+-o-或c-r4a；
12、x5a选自n、n+-o-或c-r5a；或n+-(c1-c6烷基)y-，其中y-为一价阴离子；
13、x6a选自n、n+-o-或c-r6a；
14、r2a选自h、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；
15、r3a选自h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-cn、-or11、-cooh、-c(o)nr9r10、-c(＝nh)-nr9r10、-n(r9)-cor10、-s(o)2r7、-s(o)(nr9)r7、-s(o)nr9r10、-s(o)2nr9r10、-s(o)r7、-nr7c(o)nr9r10、-c(o)nr7nr9r10、-c(o)-c(o)nr9r10、-c(o)nr7s(o)2r9、-os(o)2nr9r10、-n＝s(o)r9r10、-s-c(o)-nr9r10、或-p(o)(c1-c6烷基)2；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-nr9c(o)c1-c6烷基任选地被一个或多个r12、c3-c6环烷基、-nr9r10、-or11、-cn、或任选被一个或多个r12取代的3-7元杂环烷基取代；
16、r4a选自h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oh、-or11、-nr9r10、-nr9c(o)c1-c6烷基、-s-c1-c6烷基、-s(o)(nr9)r7、-s(o)nr9r10、-nr7c(o)nr9r10、或-p(o)(c1-c6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2a选自H、F；
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，W为*表示与环A连接；
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药
8.如权利要求1-7中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)所示的化合物为
9.如权利要求1-8中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式(II)所示的化合物选自下列化合物：
10.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-9中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的赋形剂。
11.如权利要求1-9中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求10所述的组合物在制备抑制电压门控钠离子通道药物和/或在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r2a选自h、f；
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，w为*表示与环a连接；
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(ii)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
7.如权利要求1-6中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，贾一民，陈浩民，朱海勇，李杨，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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